Tomáš Šálek
Patrik Palacka
Neuroendokrinné nádory patria medzi zriedkavo sa vyskytujúce malígne ochorenia. Na Slovensku sa diagnostikuje približne 50 nových prípadov za rok. Vzhľadom na raritný výskyt neuroendokrinných tumorov sú skúsenosti s ich diagnostikou a terapiou pomerne malé. Súbory pacientov – referované v svetovej odbornej literatúre – zvyčajne obsahujú niekoľko desiatok pacientov, pričom väčšinou ide o súbory jednotlivých autorov (osobné skúsenosti), resp. skúsenosti z jednotlivých pracovísk. V prípade klinických štúdií zameraných na terapiu sú to väčšinou štúdie II. fázy, pričom prakticky úplne chýbajú dáta z III. fázy klinického skúšania.
Terapia karcinoidov
Pojem karcinoid prvýkrát zaviedol v roku 1907 Oberndorfer, ktorý tento nádor popisoval ako benígny, resp. ako malígny tumor s extrémne pomalou progresiou. Karcinoidy sú nádory typicky vychádzajúce z gastrointestinálneho systému (85 %, a to predovšetkým z apendixu, tenkého čreva a rekta) a pľúc. Prognóza ochorenia závisí od viacerých faktorov, medzi ktoré patria histologická štruktúra, lokalizácia, veľkosť primárneho tumoru, diseminácia ochorenia a ďalšie. Viac než 90 % karcinoidov je nesekrečná, t.j. neprodukujú žiaden hormón, kým zvyšných 10 % excesívne produkuje serotonín, histamín, prostaglandíny, kiníny a množstvo iných hormónov, spôsobujúcich karcinoidný syndróm, ktorý sa prejavuje najmä začervenaním pacienta (flush), abdominálnymi kŕčmi, hnačkou a inými, menej častými príznakmi.
Karcinoidy sú rezistentné na väčšinu známych chemoterapeutík. Pri monoterapii (liečba jediným protinádorovým preparátom) sa udáva určitá efektivita, napr.: pri 5-fluorouracile, doxorubicíne, dakarbazíne, streptozotocíne, etopozide či cisplatine s dĺžkou trvania odpovede približne do 6 mesiacov. Kompletné remisie sa dosahujú raritne.
Pri použití kombinovanej chemoterapie sa dosahuje v terapii karcinoidov len veľmi mierne zlepšenie v porovnaní s monoterapiou – odpovede sa pohybujú medzi 25 – 35 %, dĺžka trvania liečebnej odpovede je do 9 mesiacov, rovnako len veľmi zriedkavo sa dosahujú kompletné remisie. Pri anaplastických a nízkodiferencovaných nádoroch je liečbou voľby kombinácia cisplatina + etopozid, ktorou možno dosiahnuť až 42 – 87 % liečebných odpovedí s mediánom trvania odpovede do 10 mesiacov.
Somatostatínové analógy
Prirodzený somatostatín je efektívny pri kontrole symptómov ochorenia, blokuje všetkých 5 podtypov receptorov SSTR, avšak vzhľadom na krátky biologický polčas pôsobenia (do 2 minút) musí byť aplikovaný vo forme kontinuálnej infúzie. Najaktívnejším syntetickým preparátom je v 80. rokoch minulého storočia vyvinutý somatostatínový analóg – oktapeptid – oktreotidacetát.
Oktreotid (cyklický syntetický oktapeptid) blokuje podtypy receptorov SSTR2 a SSTR5 a má polčas vylučovania 2 – 3 hodiny, čo umožňuje s.c. dávkovanie každých 8 – 12 hodín. Iniciálne sa podáva 100 – 600 ug/deň rozdelený v 2 – 4 dávkach. Oktreotid sa používa nielen v liečbe chronických ťažkostí spojených s karcinoidom, ale aj v liečbe karcinoidnej krízy. Je veľmi dobre tolerovaný, pri chronickom podávaní však môže spôsobovať disfunkciu žlčníka, cholecystolitiázu, tukovú malabsorpciu so zvýšeným vylučovaním tuku stolicou, retenciu tekutín, nauzeu, nechutenstvo, meteorizmus a glukózovú intoleranciu. Miestne reakcie sa môžu vyskytnúť v mieste injekčného podania, ale sú zvyčajne mierne a trvajú len krátko.
Karcinoidy exprimujú v 80 – 95 % receptory (najmä SSTR2), ku ktorým má oktreotid afinitu. Receptory v súčasnosti vieme vizualizovať scintigrafiou s rádioaktívnym izotopom (Indium 111) označeným oktapeptidom – oktreotidom (Octreoscan: 111 Indium-DTPA-Octreotid scan), kde pozitivita vyšetrenia predikuje účinok prípravku. Limitácie tejto vyšetrovacej metódy sú veľkosť nádoru (pod 0,5 cm) a nádory s chýbajúcimi receptormi SSTR2 a SSTR5.
Účinnosť preparátu sledujeme na úrovni:
1. symptomatickej odpovede (ústup ťažkostí),
2. biochemickej odpovede (pokles vylučovania kyseliny 5- hydroxyindoloctovej a chromogranínu A),
3. objektívnej odpovede (objektívne zmenšenie nádoru)
4. zlepšovania kvality života pacienta.
Symptomatická odpoveď (zmiernenie príznakov ochorenia) sa pohybuje medzi 90 – 100 %. Biochemická odpoveď, ktorá je definovaná ako 50 a viac percentné zníženie vylučovania jednotlivých hormónov do séra, resp. moču sa dosahuje u 40 – 60 % pacientov a celková objektívna odpoveď (objektívne zmenšenie nádoru o minimálne 50 %) u 5 – 10 % pacientov. Terapiou sa dosahuje pomerne vysoké percento stabilizácie ochorenia 40 – 70 %.
Depótne preparáty sa podávajú v týchto dávkovacích schémach:
• Lanreotid – Somatulin PR – 30 mg/2 týždne
• Lanreotid – Somatulin autogel – 60 µg/4 týždne
• Octreotid – Sandostarin LAR – 20 – 30 mg/4 týždne
Interferón
Interferóny boli zavedené do liečby karcinoidov na začiatku 80. rokov minulého storočia. Pôsobia priamo na tumorové bunky mechanizmom blokovania bunkového cyklu v G1/S fáze, inhibíciou syntézy hormónov a proteínov a antiangiogénne blokovaním angiogénnych faktorov. Sú viac toxické ako somatostatínové analógy, ale dosahujú vyššie percentá objektívnych odpovedí. Horúčka, únava, anorexia, depresie, strata na váhe, anémia, leukopénia a trombocytopénia sú bežné vedľajšie účinky. V klinických štúdiách zameraných na liečbu karcinoidov sa biochemické odpovede pohybovali od 7 – 66 %, objektívne odpovede od 7 – 25 % a symptomatické odpovede do 70 % s dĺžkou trvania odpovede do 36 mesiacov a mediánom prežívania okolo 80 mesiacov. Nie je však stanovené ani optimálne dávkovanie ani dĺžka podávania interferónu. Ukazuje sa, že kombinácia oktreotidu a interferónu alfa pôsobí aditívne až synergicky, ale i tu sa údaje v odbornej literatúre v poslednom období rôznia.
Ostatné neuroendokrinné nádory
Somatostatínový analóg (oktreotid) je veľmi užitočný pri kontrole symptómov ochorení, ktoré vychádzajú z hormonálnej hypersekrécie. Oktreotid je efektívny v symptomatickej kontrole vipómov, glukagonómov, menej v terapii gastrinómov, pričom relatívne málo efektívny je v terapii inzulinómov. Používa sa takisto ako symptomatická liečba progredujúcich ochorení.
Selekcia pacientov pre tento typ terapie sa vykonáva pomocou octreoscanu, resp. supresívnych testov.
Islet-cell nádory sú senzitívnejšie na chemoterapiu ako karcinoidy. Medzi lieky, ktoré dosahujú efektivitu v monoterapii, patria interferón-alfa-2a, interferón-alfa-2b, 5-fluorouracil, doxorubicín, dakarbazín, chlorozotocín a streptozotocín.
Kombinovaná chemoterapia býva častejšie efektívna ako monoterapia. Najčastejšie používané sú kombinácie 5-FU + streptozotocín (cca 63 % odpoveď a medián prežívania 26 mesiacov) a kombinácia streptozotocínu s doxorubicínom, ktorou sa dosiahlo 70 % odpovedí s mediánom prežívania vyše 20 mesiacov. Táto kombinácia sa v súčasnosti považuje za liečbu voľby metastatického islet-cell karcinómu.
Ďalšia otázka je aj stanovenie doby začatia chemoterapie, keďže islet-cell karcinómy sú indolentne sa správajúce malignity a nie je jasný benefit „skoro“ liečených pacientov v prežívaní. Súčasné odporúčania na začatie chemoterapie je až vtedy, keď sa objavia symptómy ochorenia alebo v prípade jasnej progresie v perióde observácie, kedy sa pacienti majú vyšetrovať v pravidelných intervaloch 3 – 6 mesiacov.
Cielená terapia
Konzervatívna liečba neuroendokrinných nádorov zaznamenala v poslednom období ústup od chemoterapie smerom k bioterapii, najmä k liečbe somatostatínovými analógmi a interferónom a samozrejme vo výskumnej oblasti smerom k novým, tzv. cieleným terapiám.
Prípravok SU11248 (Sutent) predstavuje orálne aplikovaný multitargetový tyrozín kinázový inhibítor s antiangiogénnym účinkom so špecifickou inhibíciou receptorov VEGFR, PDGFR a c-KIT. Kulke a spol. v II. fáze klinickej štúdie analyzovali súbor 93 pacientov s diseminovaným neresekabilným neuroendokrinným tumorom, liečených prípravkom SU11248 v 6-týždňových cykloch v dávke 50 mg per os/deň po dobu 4 týždňov s nasledujúcou 2-týždňovou pauzou. V súbore bolo 52 chorých s islet-cell tumorom a 41 s karcinoidom. U 86 pacientov boli prítomné nežiaduce účinky spojené s terapiou Sutentom – celková únava, anémia, neutropénia, trombocytopénia, nauzea, vomitus, hnačka , hypertenzia, žlté sfarbenie kože, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestezie a niektoré ďalšie. V skupine pacientov s islet-cell nádormi bola objektívna odpoveď dosiahnutá v 13,5 % prípadov, stabilizácia ochorenia v 77 % a progresia ochorenia v 5,5 %, kým v skupine s karcinoidom bola zaznamenaná progresia ochorenia len u 2,6 % chorých, stabilizácia v 92,3 % prípadov a objektívna odpoveď sa zistila u 5,1 %. Neboli zaznamenané žiadne relevantné zmeny v kvalite života počas štvormesačného sledovania. Z uvedeného je zrejmé, že prípravok SU11248 je dobre tolerovaný a v monoterapii sa dosahuje vysoké percento stabilizácie ochorenia. Avšak na potvrdenie klinického benefitu SU11248 v liečbe pokročilých neresekabilných neuroendokrinných tumorov bude nevyhnutné zrealizovať ďalšie klinické štúdie. Jedna z prebiehajúcich medzinárodných klinických štúdii fázy III. skúša efektivitu Sutentu voči placebu v liečbe karcinoidov a islet cell nádorov. V terapii neuroendokrinných nádorov sa v rámci klinických štúdií skúšajú aj ostatné typy targetových terapií ako sú: antiangiogénne preparáty, EGFR inhibítory, mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibítory a iné nové progresívne cielené preparáty.Výsledky týchto klinických štúdií sú s napatím očakávané v liečebnej praxi, kde stále absentuje efektívna systémová terapia neuroendokrinných nádorov.
Literatúra
1. Oberndorfer, S.: Karzinoide tumoren des dünndarms. Frankf Z Pathol. 1907; 1: 426 – 429
2. Rindi, G., Capella, C., Solcia, E.: Pathobiology and classification of digestive endocrine tumors. In: Mignon M, Colombel JF, eds. Recent Advances in the Pathophysiology of Inflammatory Bowel Disease and Digestive Endocrine Tumors. Montrouge: John Libbey Eurotext; 1999: 177 – 191
3. Solcia, E., Klöppel, G., Sobin, L. H.: Histological Typing of Endocrine Tumours. World Health Organization International Histological Classification of Endocrine Tumors. 2nd ed. New York: Springer; 2000
4. Bishop, A. E., Power, R. F., Polak, J. M.: Markers of neuroendocrine differentiation. Pathol Res Pract. 1988; 183: 119 – 128
5. Winkler, H., Fischer-Colbrie, B.: The chromogranins A and B, the first years and future perspectives. Neuroscience. 1992; 49: 497 – 528
6. Janson, E. T., Holmberg, L., Stridsberg, M. et al.: Carcinoid tumors. Analysis of prognostic factors and survival in 301 patients from a referral center. Ann Oncol. 1997; 8: 685 – 690
7. Krenning, E. P., Kwekkeboom, D. J., Baakker, W. H. et al.: Somatostatin receptor scintigraphy with [111In-DTPA-D-Phe1]-and [123I-Tyr3]octreotide: the Rotterdam experience with more than 1000 patients. Eur J Nucl Med. 1993; 20: 716 – 731
8. Lebtahi, R., Cadiot, G., Sarda, L. et al.: Clinical impact of somatostatin receptor scintigraphy in the management of patients with neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors. J Nucl Med. 1997; 38: 853 – 858
9. Gibril, F., Doppman, J. D., Jensen, R. T.: Comparative analysis of tumor localization techniques for neuroendocrine tumors. Yale J Biol Med. 1997; 70: 481 – 500
10. Arnold, R., Simon, B., Wied, M.: Treatment of neuroendocrine GEP tumours with somatostatin analogues. Digestion. 2000 62 (suppl 1): 84 – 91
11. Saltz, L., Trochanowsky, G., Buckley, M. et al.: Octreotide as an antineoplastic agent in the treatment of functional and non-functional neuroendocrine tumours. Cancer. 1993; 72: 244 – 248
12. Arnold, R., Trautmann, M. E., Creutzfeldt, W. et al.: Somatostatin analogue octreotide and inhibition of tumour growth in metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors. Gut. 1996; 38: 430 – 438
13. Di Bartolomeo, M., Bajetta, E., Buzzoni, R. et al.: Clinical efficacy of octreotide in the treatment of metastatic neuroendocrine tumors. Cancer. 1996; 77: 402 – 408
14. Eriksson, B., Renstrup, J., Iman, H. et al.: High-dose treatment with lanreotide of patients with advanced neuroendocrine gastrointestinal tumors: Clinical and biological effects. Ann Oncol. 1997; 8: 1041 – 1044
15. Faiss, S., Räth, U., Mansmann, U. et al.: Ultra high dose lanreotide treatment in patients with metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumours. Digestion. 1999; 60: 469 – 476
16. Gordon, P. H., NIH Conference: Somatostatin and somatostatin analogue (SMS 201 – 995) in the treatment of hormone-secreting tumors of the pituitary and gastrointestinal tract and nonneoplastic diseases of the gut. Ann Intern. 1989; 110: 35 – 50
17. Öberg, K.: Interferon in the management of neuroendocrine GEP-tumors. Digestion. 2000; 62 (suppl 1): 92 – 97
18. Joensun, H., Kätkä, K., Kujari, H.: Dramatic response of a metastatic carcinoid tumour to a combination of interferon and octreotide. Acta Endocrinol (Copenh), 1992; 126: 184 – 185
19. Janson, E. T., Öberg, K.: Long-term management of the carcinoid syndrome. Treatment with octreotide alone and in combination with alpha-interferon. Acta Oncol. 1993; 32: 225 – 229
20. Frank, M., Klose, K. J., Wied, M. et al.: Combination therapy with octreotide and alpha-interferon: Effect of tumor growth in metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors. Am J Gastroenterol. 1999; 94: 1382 – 1387
21. Kvols, L. K., Buck, M.: Chemotherapy of endocrine malignancies: a review. Semin Oncol. 1987; 14: 343 – 383
22. Arnold, R., Frank, M.: Systemic chemotherapy for endocrine tumors of the pancreas: recent advances. In: Mignon M, Jensen RT, eds. Endocrine Tumors of the Pancreas, Frontiers of Gastrointestinal Research. Basel: Karger; 1995; vol 23: 431 – 438
23. Rougier, P. H., Mitry, E.: Chemotherapy in the treatment of neuroendocrine malignant tumors. Digestion. 2000; 62 (suppl 1): 73 – 78
24. Moertel, C. G., Lefkopoulos, M., Lipsitz, M.: Streptozocin-doxurubicin, streptozocin-fluorouracil of chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med. 1992; 326: 519 – 523
25. Moertel, C. G., Kvols, L. K., O’Connell, M. J. et al.: Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin. Cancer. 1991; 68: 227 – 232
26. Otte, A., Mueller-Brand, J., Dellas, S. et al.: Yttrium-90-labelled somatostatin-analogue for cancer treatment (letter). Lancet. 1998; 351: 417 – 418
27. Kulke, M. H., Lenz, H. J., Meropol, N. J. et al.: A phase 2 study to evaluate the efficacy of SU11248 in patients with unresectable neuroendocrine tumors. Presented at the 41st Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO); May 13 – 17, 2005; Orlando, FL
28. Kulke, M. H., Lenz, H. J., Meropol, N. J. et al.: A phase 2 study to evaluate the efficacy and safety of SU11248 in patients with unresectable neuroendocrine tumors (NETs). J Clin Oncol 2005; 23 (16Suppl) 4008 (abstract)
29. Kulke, M. H., Lenz, H. J., Meropol, N. J. et al.: A phase II study with sunitinib malate (SU11248) in patients with advanced neuroendocrine tumors (NETs). Eur J Cancer 2005 ;2 (Suppl 3): 204 (abstract)
30. Faivre, S., Delbaldo, C., Vera, K. et al.: Safety, pharmacokinetic and antitumor activity of SU11248, a novel oral multitarget tyrosine kinase inhibitor, in patients with cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 25 – 35
31. Bello, C., Deprimo, S. E., Friece, C. et al.: (2006) Analysis of circulating biomarkers of sunitinib malate in patients with unresectable neuroendocrine tumors (NET): VEGF, IL-8, and soluble VEGF receptors 2 and 3. J Clin Oncol 24: (Abstr 4045)
32. Gross, D. J., Munter, G., Bitan, M. et al.: (2006) The role of imatinib mesylate (Glivec) for treatment of patients with malignant endocrine tumors positive for c-kit or PDGF-R. Endocr Relat Cancer 13: 535 – 540
33. Yao, J. C., Zhang, J. X., Rashid, A.: (2007) Clinical and in vitro studies of imatinib in advanced carcinoid tumors. Clin Cancer Res 13: 1234 – 240
34. Hobday, T. J., Mahoney, M., Erlichman, C. et al.: (2005) Preliminary results of a phase II trial of gefitinib in progressive metastatic neuroendocrine tumors (NET): a Phase II Consortium (P2C) study. J Clin Oncol 23: (Abstr 4083)
35. Yao, J. C., Phan, A. T., Chang, D. Z. et al.: (2006) Phase II study of RAD001 (everolimus) and depot octreotide (Sandostatin LAR) in patients with advanced low grade neuroendocrine carcinoma (LGNET). J Clin Oncol 24: (Abstr 4042
36. Durán, I., Salazar, R., Casanovas, O., Arrazubi, V., Vilar, E., Siu, L. L., Yao, J., Tabernero, J.: New drug development in digestive neuroendocrine tumors. Ann Oncol. 2007 Aug; 18(8): 1307 – 13, Epub 2007 Feb 13.