Tomáš Šálek
Zuzana Syčová-Milá
Primárne nádory pečene patria medzi tie ochorenia, kde jedinou terapeutickou modalitou s kuratívnou intenciou stále zostáva chirurgická terapia (resekcia nádoru resp. transplantácia pečene). Túto liečbu je však možné realizovať približne len u jednej štvrtiny pacientov. V čase diagnózy má 80 % pacientov neresekovateľnú chorobu alebo metastatické ochorenie. Veľká väčšina pacientov s primárnym nádorom pečene je teda odkázaná na iný spôsob terapie. Možnosti rádioterapie pri riešení primárnych nádorov pečene sú výrazne limitované nízkou radiačnou toleranciou hepatálneho parenchýmu, preto významnú úlohu zohrávajú ostatné terapeutické modality, medzi ktoré patrí protinádorová chemoterapia.
V protinádorovej chemoterapii používame najčastejšie systémovú aplikačnú cestu, menej častá je regionálna a lokálna terapia. Každá z týchto aplikačných ciest má určité výhody ako i nevýhody. Výhodou systémovej aplikácie chemoterapie (intravenózna forma, resp. perorálna forma) je ovplyvnenie celého organizmu chemoterapiou, kde dochádza k redukcii pravdepodobnosti systémovej diseminácie ochorenia, ktorá je jedným z hlavných problémov lokálnej – intrahepatálnej terapie. Nevýhodou systémovej aplikácie je určite nižšia koncentrácia liečiva v cieľovom tkanive a relatívne vysoká koncentrácia mimo cieľový orgán, ktorá je zodpovedná za systémovú toxicitu chemoterapie. Regionálny spôsob aplikácie chemoterapie je výhodný v tom, že dosiahne vysokú koncentráciu v cieľovom tkanive (5 – 20x vyššia ako v okolitom tkanive) a vzhľadom na časté používanie preparátov s vysokým stupňom extrakcie prvou pasážou cez pečeň aj v nízkej systémovej toxicite. Nevýhodou lokálnej formy aplikácie chemoterapie je však už spomínaná nízka systémová koncentrácia chemoterapie, ktorá je priamo zodpovedná za progresiu ochorenia v extrahepatálnom priestore. Ďalšou nevýhodou lokoregionálnej chemoterapie cestou hepatickej artérie sú limitácie jej použitia. Medzi najčastejšie kontraindikácie tohto aplikačného spôsobu chemoterapie patria: prítomnosť extrahepatálnej diseminácie nádoru, pozitivita regionálnych lymfatických uzlín, postihnutie portálneho venózneho systému. Približne jedna tretina pacientov nemá vhodnú konfiguráciu arteriálneho zásobenia pečene umožňujúcu realizáciu lokoregionálnej chemoterapie a len určitá časť pacientov má postihnutie pečeňového parenchýmu menšie ako 50 %.
Medzi najčastejšie primárne nádory pečene patrí hepatocelulárny (ďalej HCC) a cholangiocelulárny (ďalej CGC) karcinóm. Obidva patria medzi tzv. chemorezistentné ochorenia. Celková efektivita systémovo aplikovanej chemoterapie v jednotlivých hodnotených súboroch pacientov sa pohybovala v rokoch 1973 – 1976 v priemere okolo 20 % odpovedí. Paradoxne údaje z obdobia 90. rokov minulého storočia udávajú efektivitu medzi 0 – 5 % klinických odpovedí. Vysvetlenie spočíva v dvoch základných momentoch. Jednak ide o výrazný pokrok v oblasti nových zobrazovacích metód (vyššia senzitivita, vyššia špecificita, vyššia presnosť – CT – špirálové CT, NMR, PET), ktoré dokážu s vyššou presnosťou dokázať reziduálne ochorenie. Ďalším momentom je neustále sa zužujúca skupina pacientov indikovaných na systémovú aplikáciu terapie – pacienti s lepším výkonnostným stavom (Performance status – PS), menšou komorbiditou a menším rozsahom ochorenia sú stále častejšie indikovaní na iné, efektívnejšie terapeutické modality ako je chirurgická terapia, resp. transplantácia a lokoregionálne spôsoby terapie. Nízka efektivita systémovo podávanej chemoterapie je spôsobená najmä primárnou chemorezistenciou HCC a CGC ako i častým súbežne prebiehajúcim ochorením pečene – hepatitída, cirhóza alebo poškodenie pečene nádorovým procesom. Portálna hypertenzia, hypersplenizmus a trombocytopénia, hypoalbuminémia, varixy a gastrointestinálne krvácanie, a hepatálna encefalopatia sú faktory, ktoré významne limitujú možnosti použitia chemoterapie.
V tabuľke 1. sú uvedené liečebné výsledky HCC monoterapiou. Kombinovaná chemoterapia je použitie dvoch alebo viacerých cytostatík s predstavou vyššej efektivity, ktorá býva však často sprevádzaná aj vyššou toxicitou. Preto je snaha pri hľadaní efektívnych terapeutických schém kombinovať cytostatiká s odlišným toxickým profilom, aby nedochádzalo ku kumulácii identických vedľajších nežiaducich účinkov protinádorovej chemoterapie (napr. kombinácia dvoch preparátov s dominujúcou myelotoxicitou, resp. slizničnou toxicitou).
V tabuľke 2. sú uvedené najčastejšie používané kombinácie pri liečbe HCC. Významné rozdiely v klinickej efektivite jednotlivých cytostatík, resp. ich kombinácií sú často spôsobené nielen rozdielnym efektom chemoterapie samotnej, ale napr. selekciou pacientov zaradených do jednotlivých sledovaných súborov. Ak napríklad zvlášť vyhodnotíme skupinu pacientov s dobrou funkciou pečene, neprítomnosťou cirhózy a nízkymi hodnotami bilirubínu, klinická efektivita chemoterapie stúpne až k 50 %. Chemoterapia okrem tzv. objektívnych odpovedí (t.j. zmenšenie tumoru, resp. jeho úplné vymiznutie) ovplyvňuje i prežívanie pacientov. Neliečený, resp. na chemoterapiu neodpovedajúci pacient s primárnym nádorom pečene prežíva spravidla niekoľko týždňov. Medián prežívania chemoterapiou liečených pacientov je približne 4 mesiace a liečení a odpovedajúci pacienti prežívajú okolo 7 – 9 mesiacov (výnimočne okolo 2 rokov).
Nález estrogénových receptorov na normálnom, ako i nádorovom tkanive pečene bol impulzom pre skúšanie efektivity antiestrogénu. Skúšal sa tamoxifén v monoterapii a taktiež v kombinácii
s cytostatikami. Jednoznačná efektivita v zmysle predĺženia prežívania nebola potvrdená. Takisto použitie antiandrogénov neviedlo k jednoznačnému efektu. Klinické skúšanie somatostatinových derivátov (receptorovo cielená terapia) prinieslo odlišné odpovede, takže sú potrebné ďalšie štúdie. Známy protivírusový účinok interferónu (Interferón alfa) bol iniciálne dôvodom jeho špekulatívneho inkorporovania do liečebných schém v rámci klinických štúdií liečby HCC. Výsledky realizovaných štúdií potvrdili len veľmi malý liečebný benefit interferónu u ázijských pacientov s pozitivitou vírusu hepatitídy B v terapii HCC. Avšak tieto výsledky sa nepotvrdili u pacientov v Európe a taktiež tolerancia interferónu bola pomerne zlá.
Z novších liekov sa skúšal v liečbe HCC napr: nolatrexed (inhibítor tymidilát syntetázy) v klinických štúdiách fázy III. Ďalším preparátom v štádiu klinického skúšania je T-67, ktorý sa skúša v klinických štúdiách fázy II. Takisto antiangiogenetické preparáty (napr. Thalidomid), antiinflamatórne preparáty (napr. COX-2 inhibítory), onkolytické vírusy ako i génová terapia môže byť určitá nádej do budúcnosti. Perspektívnou liečbou sa zdá i cielená terapia. Jej efektivitu ukazuje tabuľka 3.
Regionálna terapia HCC cestou hepatickej artérie je založená na princípe existencie tzv. duálneho pečeňového zásobenia: normálna bunka pečeňového parenchýmu má väčšinové krvné zásobenie z portálneho systému a menšinové z hepatálnej artérie – pri nádorovej mase lokalizovanej v pečeňovom parenchýme je to presne naopak. Aplikáciou terapie do artérie dochádza k selektívnemu ovplyvneniu nádorového tkaniva v pečeni. Ďalšou výhodou tohto spôsobu terapie je dosahovanie vysokej koncentrácie liečiva v cieľovom tkanive (a pri použití preparátov s vysokým percentom extrakcie prvou pasážou cez pečeň) za udržania pomerne nízkej koncentrácie preparátu v extrahepatálnom priestore – a tým aj relatívne nízkej systémovej toxicite.
Medzi najčastejšie používané preparáty intrahepatálnej chemoterapie patrí floxuridín, 5-fluorouracil, mitomycín C, cisplatina a doxorubicín. Efektivita v zmysle dosiahnutia klinickej odpovede je pri tomto spôsobe terapie cca 50 % – problémom zhodnotenia efektu však zostáva častá kombinácia intrahepatálnej chemoterapie s embolizáciou. Chemoterapia cholangiocelulárneho karcinómu (pozri kapitola karcinómy žlčníka a žlčových ciest)
Tabuľka 1.
|
Monoterapia HCC |
|||
|
Štúdia |
Liek |
Počet pacientov |
Objektívna odpoveď (%) |
|
Johnson a spol.1 |
Doxorubicín |
44 |
32 |
|
Sciarrino a spol.2 |
Doxorubicín |
109 |
0 |
|
Lai a spol.3 |
Mitoxantrón |
20 |
27 |
|
Hochster a spol.oo04 |
Epirubicín |
18 |
17 |
|
Falkson a spol.5 |
Cisplatina |
35 |
17 |
|
Melia a spol.6 |
Etopozid |
24 |
13 |
|
Patt a spol.7 |
Kapecitabín |
37 |
11 |
|
Chao a spol.8 |
Paklitaxel |
20 |
0 |
|
Yang a spol.9 |
Gemcitabín |
28 |
18 |
|
Fuchs a spol.10 |
Gemcitabín |
30 |
0 |
|
O’Reilly a spol.11 |
Irinotekan |
14 |
7 |
|
Stuart a spol.12 |
Nolatrexed |
26 |
8 |
|
Falcon-Lizaraso a spol.13 |
Irofulven |
29 |
7 |
|
Halm a spol.14 |
Pegylovaný lipozomálny doxorubicín |
16 |
0 |
Tabuľka 2.
|
Kombinovaná terapia HCC |
|||
|
Štúdia |
Kombinácia |
Počet pacientov |
Objektívna odpoveď (%) |
|
Bobbio-Pallavicini a spol.15 |
Epirubicín + Etopozid |
36 |
39 |
|
Ji a spol.16 |
Cisplatina + Interferón |
30 |
13 |
|
Leung a spol.17 |
PIAF |
50 |
26 |
|
Patt a spol.18 |
5-Fluorouracil + Interferón alfa |
28 |
14 |
|
Al –Idrissi et al.19 |
Doxorubicín+5-Fluorouracil + Mitomycín C |
40 |
13 |
|
Ravry a spol.20 |
Doxorubín + Bleomycín |
60 |
16 |
|
Taieb a spol.21 |
GEMOX |
21 |
19 |
|
Lee a spol.22 |
Cisplatina+Doxorubicín |
37 |
19 |
|
Ikeda a spol.23 |
Mitoxantron+5- Fluorouracil+Cisplatina |
51 |
27 |
PIAF = cisplatina, interferón, doxorubicín, 5-fluorouracil,
GEMOX = gemcitabín, oxaliplatina
Tabuľka 3.
|
Cielená terapia |
||||
|
Štúdia |
Kombinácia |
Počet pacientov |
Odpoveď (%) |
Medián prežívania (mesiace) |
|
Philip a spol.24 |
Erlotinib |
38 |
9 |
13,0 |
|
Zhu a spol.25 |
GEMOX-B |
33 |
20 |
9,6 |
|
Eckel a spol.26 |
Imatinib |
17 |
0 |
nu |
|
Abou-Alfa a spol.27 |
Sorafenib |
137 |
5 |
9,5 |
|
Thomas a spol.28 |
Erlotinib |
25 |
0 |
6,2 |
|
Schwartz 29 |
Bevacizumab |
24 |
8 |
nu |
GEMOX-B = gemcitabín, oxaliplatina a bevacizumab, nu = neuvedené
Väčšina pacientov s primárnym nádorovým ochorením pečene nie je riešiteľná chirurgicky – operačným zákrokom s kuratívnou intenciou. Väčšina (50 – 80 %) tých pacientov, u ktorých sa chirurgická terapia zrealizovala, v priebehu 5 rokov recidivuje. Preto sú v klinickej praxi potrebné nové preparáty s vyššou efektivitou a vyšším kuratívnym potenciálom. Reálnou nádejou do budúcnosti okrem nových efektívnejších chemoterapeutík sú nové preparáty typu cielenej terapie: monoklonové protilátky a inhibítory tyrozín kináz, ktoré sa v súčasnosti skúšajú v mnohých kontrolovaných klinických štúdiách.
Významný prelom v terapii hepatocelulárneho karcinómu nastal v roku 2007, keď na výročnej konferencii americkej spoločnosti klinickej onkológie (ASCO Annual Meeting) J. Llovet a kol. odprezentovali výsledky klinickej štúdie fázy III, kde porovnávali efektivitu sorafenibu (multikinázový inhibítor z antiangiogénnym, proapoptotickým a raf kinázu inhibujúcim efektom) s placebom. Do projektu bolo zaradených 602 pacientov, z toho 299 randomizovaných na liečbu sorafenibom v dávke 400 mg 2x denne a 303 na podávanie placeba. V ramene terapie sorafenibom sa dosiahlo štatisticky významné predĺženie prežívania 10,9 mesiaca vs 76,9 mesiaca. Medián času do progresie bol pri sorafenibe 5,2 mesiaca a pri placebe 2,8 mesiaca. Najčastejšou toxicitou G3/4 bola hnačka (11 vs 2 %), hand foot syndróm (8 vs 1 %), únava (10 vs 15) a krvácanie (6 vs 9 %) pre sorafenib vs placebo.
Autori záverom konštatovali, že sorafenib je prvý liek v terapii hepatocelulárneho karcinómu, ktorý predlžuje prežívanie pacientov s týmto ochorením a dobre sa toleruje.
Sorafenib sa v súčasnosti stal liečbou voľby lokálne pokročilého a metastatického hepatocelulárneho karcinómu, najmä u pacientov s dobrým výkonnostným stavom a nízkou komorbiditou.
Literatúra
1. Johnson, P. J., Wiliams, R., Thomas, H. et al.: Induction of remission in hepatocellular carcinoma with doxorubicin. Lancet 1978; 1: 1006 – 1009
2. Sciarrino, E., Simonetti, R. G., Le Moli, S. et al.: Adriamycin treatment for hepatocellular carcinoma. Experience with 109 pacients.Cancer 1985; 56: 2751 – 2755
3. Lai, K. H., Tsai, Y. T., Lee, S. D. et al.: Phase II study of mitoxantrone in unresectable primar hepatocellular carcinoma following hepatitis B infection. Cancer Chemother Pharmacol 1889; 23: 54 – 56
4. Hochster, H. S., Green, M. D., Speyer, J. et al.: 4-Epidoxorubicin (epirubicin): activity in hepatocellular carcinoma. J.Clin Oncol 1985; 3: 1535 – 1540
5. Falkson, G., Ryan, L. M., Johnson, L. A. et al.: A random phase study of mitoxantrone and cisplatin in patients with hepatocellular carcinoma. An ECOG study. Cancer 1987; 60: 2141 – 2145
6. Melia, W. M., Johnson, P. J., Wiliams, R.: Induction of remission in hepatocellular carcinoma. A comparison of VP 16 with Adriamycin. Cancer 1983; 51: 206 – 210
7. Patt, Y. Z., Hassan, M. M., Aguayo, A. et al.: Oral capecitabine for the treatment of hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma, and gallbladder carcinoma. Cancer 2004; 101: 578 – 586
8. Chao, Z., Chan, W. K., Birkhofer, M. J. et al.: Phase II and pharmacocinetic study of paclitaxel therapy for unresectable hepatocellular carcinoma patients. Br J Cancer 1998; 78: 34 – 39
9. Yang, T.S., Lin, Y. C., Chen, J. S. et al.: Phase II study of gemcitabine in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Cancer 2000; 89: 750 – 756
10. Fuchs, C. S., Clark, J. W., Ryan, D. P. et al.: A phase II trial of gemcitabine in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Cancer 2002; 94: 3186 – 3191
11. O‘Reilly, E. M., Stuart, K. E., Sanz-Altamira, P. M. et al.: A phase II study of irinotecan in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Cancer 2001; 91: 101 – 105
12. Stuart, K., Tessitore, J., Rudy, J. et al.: A phase II trial of nolatrexed dihydrochloride in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Cancer 1999; 86: 410 – 414
13. Falcon-Lizaraso, S. Leon, Chong. J., Perazzo, F. et al.: Phase II trial of every 2 weeks dosing of irofulven (IROF) in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) preliminary results. Proc AmSocClin Oncol 2004; 22: 4083a
14. Halm, U., Etzrodt, G., Schiefke, I. et al.: A phase II study of pegylated lipozomal doxorubicin for treatment of advanced hepatocellular carcinoma. Ann Oncol 2000; 11: 113 – 114
15. Bobbio-Pallavicini, E., Porta, C., Moroni, M. et al.: Epirubicin and etoposide combination chemoterapy to treat hepatocellular carcionoma patients: a phase II study, Eur J Cancer 1997; 33: 1784 – 1788
16. Ji, S. K., Park, N. H., Choi, H. M. et al.: Combined cisplatinum and alpha interferon therapy of advancedhepatocellular carcinoma. Korean J Intern Med 1996; 11: 58 – 68
17. Leung, T. W., Patt, Y. Z., Lau, W. Y. et al.: Complete pathological remission is possible with systemic combination chemotherapy for inoperable hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res 1999; 5: 1676 – 1681
18. Patt, Y. Z., Hassan, M. M., Lozano, R. D. et al.: Thalidomide in the treatment of patients with hepatocellular carcinoma: a phase II trial, Cancer 2005; 103: 749 – 755
19. AI-Idrissi, H. Y., Ibrahim, E. M., Abdel-Satir, A. et al.: Primary hepatocellular carcinoma in the eaastern province of Saudi Arabia: treatment with combination chemoterapy using 5 fluorouracil. Adriamycin and mitomycin-C. Hepatogastroenterology 1985; 32: 8 – 10
20. Ravry, M. J., Omura, G. A., Bartolucci, A. A.: Phase II evalution of doxorubicin plus bleomycin in hepatocelleular carcinoma:a Southeastern Cancer Study Group trial. Cancer Treat Rep 1984; 68: 1517 – 1518
21. Taieb, J., Bonyhay, L.,Golli, L. et al.: Gemcitabine plus oxaliplatin for patients with advanced hepatocellular carcinoma using two different schedules. Cancer 2003; 98: 2664 – 2670
22. Lee, J., Park, J. O., Kim, W. S. et al.: Phase II study of doxorubicine and cisplatin in patients with metastatic hepatocellular carcinoma, cancer Chemother Pharmacol 2004; 54: 385 – 390
23. Ikeda, M., Okusaka, Tueno H. et al.: A phase II trial of continuos infusion of 5-fluorouracil, mitoxantrone, and cisplatin for metastatic hepatocellular caecinoma. Cancer 2005; 103: 756 – 762
24. Philip, P. A., Mahoney, M. R., Allmer, C. et al.: PhaseII study of erlotinib (OSI-774) in patients with advannced hepatocellular cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 6657 – 6663
25. Zhu, A. X., Blaszkowsky, L. S., Ryan, D. P. et al.: Phase II study of gemcitabine and oxaliplatin in combination with bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24; 1898 – 1903
26. Eckel, F., von Delius, S., Mazr, M. et al.: Pharmacokinetic and clinical phase II trial of imatinib in patients with impaired liver function and advanced hepatocellular carcinoma. Oncology 2005; 69: 363 – 371
27. Abou-Alfa, G., Ricci, S., Amadori, D. et al.: Phase II study of BAY 43-9006 in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) Eur J Cancer 2004; S2:16.
28. Thomas, M. B., Dutta, A., Brown, T. et al.: A phase II open – label study of OSI-774 (NSC 718781) in unresectable hepatocellular carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol 2005; 23: 4083a
29. Schwartz, J. D., Schwartz, M., Sung, M. et al.: Bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma for patients without metastasis and without invasion of the portal vein. American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancer Symposium, San Francisco, CA, January 26 – 28, 2006
30. Llovet,J., Ricci,S., Mazzaferro, V., Hilgard,P., Raoul, J., Zeuzem,S., Poulin- Costello,M., Moscovici,M. ,Voliotis,D, Bruix,J: For the SHARP Investigators Study Group Sorafenib improves survival in advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC): Results of a Phase III randomized placebo controlled trial (SHARP trial) J Clin Oncol, 2007 Proc Am Soc Clin Oncol Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: LBA1