Peter Mlkvý
Kolorektálny karcinóm s incidenciou 58/100 000 obyvateľov predstavuje najčastejšie nádorové ochorenie tráviaceho traktu a celkovo druhé (u mužov), resp. tretie (u žien) najčastejšie nádorové ochorenie v Slovenskej republike.(1) Skríningové metódy či už s FOBT, irigofrafické, rektosigmoideoskopické, resp. pankoloskopické pomáhajú v odhaľovaní včasných kolorektálnych neoplázií, resp. ich prekanceróz. Vyše 90 % benígnych tumorov kolorekta predstavujú sporadické polypy, či už širokobázické alebo stopkaté. Histologicky ich delíme na polypy s neoplastickým potenciálom (adenomatózne), z korých približne 50 % tvoria tubulózne, 35 % tubulovilózne a 15 % vilózne. (2) Tieto nesú v sebe klasický neoplastický potenciál v zmysle známej „Adenoma cancer sequence“. Štúdia prebiehajúca v Leedsi, analyzujúca adenómy podľa tvaru zistila z množstva retrospektívnych štúdií kolorektálnych adenómov najväčší malígny potenciál (od nízkeho stupňa dysplázie až po karcinóm) v polypóznych léziách – v 63 %, nižší v plochých léziách – v 34 % a najnižší v ulceroidných léziách – v 3 %. Najvyššie percento včasných karcinómov u týchto polypov sa našlo v polypoch nad 10 mm veľkosti, a to v plochých – 24 % a v polypoidných v 16 %. Výrazné riziko malignizácie predstavovali ulceroidné lézie, v ktorých hoci pri nízkom výskyte (celkovo 7 pacientov) sa včasný karcinóm diagnostikoval u piatich, čo predstavuje 71 %. (3)
Ďalšie polypózne lézie predstavujú hamartómy, ktoré majú len minimálny neoplastický potenciál, zatiaľ čo riziko malígneho zvrhnutia hyperplastických polypov prakticky neexistuje. Naproti tomu riziko zvrhnutia mnohopočetných polypóz pri autozomálne dedičných ochoreniach je vysoké – pri familiálnej adenomatóznej polypóze (FAP) – až 100 %, pri hereditárnom nonpolypóznom kolorektálnom karcinomatóznom syndróme – 80 %, juvenilnej polyposis coli 20 – 60 % a pri Peutz-Jeghersovom syndróme 40 %. Ďalšiu skupinu prekanceróz predstavujú chronické viac rokov trvajúce zápalové ochorenia ako ulcerózna kolitída, resp. Crohnova choroba s tvorbou pseudopolypov, ktoré z pôvodne zápalového charakteru môžu vykazovať aj ťažké dysplastické zmeny, ktoré jednoznačne predstavujú zvýšené riziko vzniku karcinómu. (4)
Pri endoskopickej liečbe včasných kolorektálnych neoplázií rozoznávame tzv. nízko rizikové a vyššie rizikové indikačné kritériá. Tzv. nízko rizikové kritériá predstavujú lézie limitované na mukózu, bez invázie do lymfatických uzlín, s histologickým gradingom G1, resp. G2, s makroskopicky elevovaným (I) plochoelevovaným (II a), resp. plochým (II b) typom, pričom veľkosť lézie by nemala presiahnuť 20 mm. (5)
Naproti tomu vyššie rizikovú skupinu predstavujú lézie s inváziou do submukózy, histologickym nízko diferencovaným, resp. nediferencovaným gradingom G3, alebo G4, s makroskopicky preliačeným (II c), prípadne ulceroidným (III) typom a s veľkosťou lézie nad 30 mm. (5) Uvedené rizikové kritériá sú analogické ako pri včasných ezofageánnych neopláziách (pozri príslušná kapitola).
Pre efekt endoskopickej liečby sa za kľúčovú považuje invázia do submukózy. To znamená, že bezpečné z hľadiska endoskopickej liečby sú dysplastické lézie, tumory TiS, resp. mukózne karcinómy a tumory T1a, neprerastajúce muscularis mucosae. Pri prerastaní do submukózy u tumorov T1b sa invazivita proximálnej tretiny submukózy z hľadiska endoskopickej liečby považuje ešte za bezpečnú, avšak pri invázii strednej tretiny submukózy je lymfaticko-cievna infiltrácia prítomná vo viac ako 30 % a pri invázii v distálnej tretine submukózy dokonca až v 50 %. Bez submukóznej (Sm) subklasifikácie za bezpečnú sa považuje hĺbka invazivity tumoru bez rizika postihnutia lymfatickej drenáže do 1 250 um. (6) Tumory T2 s postihnutím muscularis propria sú jednoznačne indikované pre chirurgický zákrok. Endoskopická liečba prináša so sebou aj riziká, pričom hlavným rizikom endoskopickej liečby je hlavne postterapeutické krvácanie prítomné od 0,6 do 14,8 %, riešené zvyčajne endoskopicky buď argón-plazma koaguláciou (APC), resp. naložením endoklipov. Ďalšia komplikácia, ktorou je perforácia popisovaná od 0,4 do 4,6 % sa môže riešiť takisto endoskopickým naložením klipov, prípadne častejšie chirurgicky. (2)
V súčasnosti máme k dispozícii pomerne široké spektrum endoskopických terapeutických techník na liečbu včasných kolorektálnych neoplázií, resp. ich prekanceróz. V zásade rozlišujeme endoskopické metódy na termálne, nontermálne, chemické a kombinované ablačné techniky. (3) (Tab. 1.)
Možnosti klasickej endoskopickej polypektómie teda predstavujú:
• endoskopická polypektómia, či už vykonaná en bloc, resp. piece meal technikou (t.j. odstraňovaním polypu po častiach pri väčších, resp. širokobázických léziách. (7)
Endoskopická mukozálna resekcia (EMR) a endoskopická resekcia (ER) typu tzv. lift and cut s predchádzajúcou submukóznou injektážou (najčastejšie fyziologický roztok, prípadne v kombinácii s ďaľšou látkou) je najčastejšie používanou metódou ER. Technika výkonu spočíva v injekčnom podaní roztoku do submukózneho tkaniva, čo umožní separáciu lézie od muscularis propria. (8) Najčastejšie sa podáva fyziologický roztok samotný alebo v kombinácii s adrenalínom. Pri použití fyziologického roztoku však dochádza k jeho rýchlej difúzii s následným vymiznutím pseudopolypu, vytvoreného podaním roztoku. (9) Skúmajú sa preto aj iné roztoky ako hypertonický fyziologický roztok, hyaluronát sodný alebo hydroxypropyl celulóza. (10) Štandardná inječkná ihla sa zavedenie cez bioptický kanál endoskopu a pod šikmým uhlom sa aplikuje roztok, čím dochádza k elevácii lézie. Zvyčajne sa podáva od 2 do 30 ml roztoku, pričom podávanie sa počas výkonu môže zopakovať. Kontraindikáciu predstavuje nevzniknutie elevácie lézie spôsobené nesprávnou polohou ihly pri podávaní či prítomnou inváziou hlbších vrstiev steny kolorekta. Pri získanej elevácii lézie táto môže byť následne znesená (8, 9) pomocou polypektomickej slučky a klieští (tzv. lift and cut), pomocou špeciálneho násadca a slučky, pomocou adaptéru a ligátora („ligation“) a s pomocou trojuholníkovitého noža („triangle knife“). Pri EMR technike sa preferujú lézie s veľkosťou do 20 mm, ohraničené na sliznicu a nepresahujúce 1/3 obvodu lumenu rektosigmy. Samozrejme k tomu treba prirátať všetky tzv. low risk kritériá.
Nontermálne metódy predstavuje hlavne fotodynamická liečba s použítím senzitizátorov deltaaminolevulovej kyseliny (ALA) resp. fotofrinu. Termálne metódy rozoznávame monopolárne a bipolárne. Medzi bipolárne patria bipolárna elektrokoagulácia a tzv. heat probe koagulácia, zatiaľ k monopolárnym termálnym metódam patrí tzv. hot forceps biopsia a nonkontaktná argón-plazma koagulácia. Najčastejšie používané termálne metódy sú argón-plazma koagulácia (APC) a bipolárnou koaguláciou. (7)
Nd YAG laserová liečba sa v súčasnosti využíva zriedkavejšie. Skratka Nd YAG označuje prvky kryštálu, v ktorom sa vytvára laserový lúč: neodymium-yttrium-aluminium-garnet. Pomocou špeciálneho svetlovodu sa na malígnu léziu aplikuje laserové svetlo (vo zvyčajných dávkach od 50 do 80 W), ktoré v závislosti od výkonu spôsobuje jeho koaguláciu, zuhoľnatenie až odparenie. Pri drobných rektosigmoideálnych léziách sú pre uvedenú liečbu vhodné endofytické, plochopolypoidné alebo plošné lézie lokalizované do výšky 10 – 11 cm od sfinkteru, pri ktorých môžeme použiť aj vyššiu dávku (70 – 80 W). Naopak v oblasti rektosigmoideálneho ohybu, sigmy, pri preliačených, ako aj ťažko dostupných léziách je nutná nižšia dávka a opatrný postup, vzhľadom na riziko perforácie. Pri správnej indikácii je laserová liečba účinná (74 – 87 %) a zvyčajne je nutné len jedno, nanajvýš dve sedenia, pričom ideálny interval medzi oboma sedeniami predstavuje jeden týždeň až 10 dní. Komplikácie predstavujú krvácanie , zvyčajne menšieho rozsahu (3,5 – 4,5 %) a zriedkavo perforácia 0,6 – 1,2 %. Počas liečby je zvyčajne prítomný pocit plnosti brucha, spôsobený nadmernou insufláciou pri chladení skleného vlákna. Nevýhodou laserovej liečby je vysoká cena prístroja a technicky náročná prevádzka. (11)
Argón-plazma koagulácia je bezkontaktnou endoskopickou metódou, pri ktorej sa pomocou monopolárnej wolfrámovej elektródy ionizuje argónový plyn, ktorý s cieľovým biologickým tkanivom vytvára argón-plazmový oblúk (tzv. argón jet), pričom na cieľovom tkanive je možné pozorovať okamžitú koaguláciu, exsikáciu, resp. deštrukciu. Pre svoju menšiu hĺbku penetrácie (do 2 – 3 mm) je bezpečnejší na liečbu menších lézií ako termický laser, na druhej strane treba počítať s 2 až 4 sedeniami. Jeho hlavné indikácie predstavujú plochopolypoidné lézie a adjunkčná deštrukcia zbytkovej bázy, resp. reziduálnych lézií po inkompletnej polypektómii, pri ktorých je popisovaný veľmi dobrý terapeutický efekt APC. (12,13) Výhodou APC je jednoduchšia prevádzka aj bezpečnosť, ako aj oproti Nd YAG laseru nižšia cena. Ostatné indikácie či rizikové lézie sú analogické ako pri termickom laseri.
Fotodynamická liečba (PDT) je založená na princípe cytotoxickej reakcie v neoplastických bunkách pôsobením atomárneho kyslíka, ktorý vzniká ožiarením svetlom príslušnej vlnovej dĺžky po prechádzajúcom podaní (i.v. alebo perorálnom) fotosenzitizujúcej látky. Fotosenzitizujúce látky predstavujú analógy porfyrínov (predovšetkým hematoporpyrin – Fotofrin), intermediárne produkty metabolizmu hemu (deltaaminolevulová kyselina – ALA) ako aj vysoko intenzívne účinkujúce chloríny (predovšetkým meta – tetrahydroxyphenylchlorín – mTHPc – Foscan), ktoré majú svoj najvyšší „peak“ v červenom spektre (vlnové dĺžky 630, resp. 650 nm). Po iv podaní (Fotofrin a Foscan) dochádza k maximálnej koncentrácii senzitizujúcej látky po 2, resp. 4 dňoch, zatiaľ čo ALA sa podáva perorálne (60 mg/kg váhy) rozpustenej vo vode alebo džúse (maximálna koncentrácia je prítomná už po 5 hodinách). (14) Laserové červené svetlo, ktorým sa tumor ožiari, sa prenáša špeciálnym aplikátorom cez biologický kanál koloskopu, pričom sa používajú rôzne koncové aplikátory (bodové, difúzne, balónikové…). PDT je nontermálna metóda, kde sa používa výkon od 100 do 200 mW, pričom celková dávka sa pohybuje v rozmedzí 450 – 500 J. Fotofrin má hlbšiu penetráciu (až do 5 mm), avšak jeho nevýhodou je riziko kožnej fotosenzitivity (do 1 mesiaca), vysoká cena (do 200 000 Sk na l pacienta) ako aj nemožnosť opakovania liečby. Na druhej strane ALA – Levulan – má síce len povrchový efekt (do 2 mm), avšak jej výhody predstavuje nízka cena (cca 6 000 Sk na pacienta), krátkodobá kožná fotosenzitivita (do 2 dní) a možnosť opakovania liečby. Vysoko účinný mTHPc – Foscan pre svoje vedľajšie silné účinky predbežne stratil schválenie FDA a v súčasnosti sa používa len v paliatívnej indikácii nádorov hlavy a krku. (15)
Endoskopická mukozálna resekcia, resp. piece meal polypektómia je metódou voľby pri vizualizovanej unifokálnej elevovanej lézii. Termálne ablačné techniky sú indikované pri plošných léziách a v adjunkcii ku EMR. Fotodynamická liečba s ALA senzitizáciou je účinná pri multifokálnych léziách a tiež v kombináciách s EMR, prípadne s termálnymi ablačnými technikami. Endoskopickú liečbu je potrebné vykonávať v rámci 24 hodinovej hospitalizácie. Následné endobioptické kontroly sa doporučujú v 3- resp. 6-mesačných, a ďalej v 1-, 3- a 5-ročných intervaloch. Súčasne s endobioptickými kontrolami sa doporučuje vyšetrenie endorektálnou sonografiou alebo MRI na oblasť malej panvy, a samozrejme aj vyšetrenie onkomarkerov. V súčasnosti kombinácia uvedených viacerých horeuvedených endoskopických metodík zvolených podľa charakteru lézie sa považuje za najefektívnejšiu v liečbe prekanceróz a včasných kolorektálnych neoplázií. (16, 17, 18)
Literatúra
1. Pleško, I. , Obšitníková, A.: Incidencia zhubných nádorov v Slovenskej republike v r. 1999, Národný onkologický register, 2002, 37
2. Piedbois, P., Buyse, M.: Recent meta-analysis in colorectal cancer. Curr Opin Oncol,12, 2000, 362 – 367
3. Skibber, J. M., Minsky, P. M. et al.: Cancer of the Colon. In Cancer: Principle and Practice in Oncology, Lippincot, Williams, N. Z – London, 2000, 1216 – 1270
4. Tamura I.: Digestive Endoscopy, 15, 2003, 39 – 43
5. Deinlein, P.: Der Pathologe, 24 (5) 2003, 397 – 399
6. Dancygier, H., Lightdale, C.: Endosonography in gastroenterology, Thieme, Stuttgart,1998, 248 – 251
7. Dítě, P., Špičák, J. a spol.: Nové trendy v digestivní endoskopické diagnostice a léčbě, Praha, Grada Publishing, 2000, 283 – 287
8. Rembacken, B. D., Gotoda, T., Fuji, Z.: Endoscopic mucosal resection. Endoscopy, 33, 2003, 709 – 718
9. Sakai, P., Filho, F. M. et al.: An endoscopic technique for resection of small gastrointestinal carcinomas. Gastroint Endosc. 44, 1996, 65 – 8
10. Feltoza, A. B., Gostout, C. J. et al.: Hydroxypropylmethylcellulose: A better submucoseal cushion for endoscopic mucosal resection. Gastroint endoscopy, 47, 2003, 41 – 47
11. Mlkvý, P., Makovník, P., Májek, J. a spol.: Laserová a fotodynamická liečba kolorektálneho karcinómu. Abstrakt III, VDOG, 2002
12. Farrin, G., Grund, K. E.: Technology of argon-plasma coagulation with particular regard to endoscopic applications. Endoscop Surg Allied Technol. 2 , (1) 1994, 71 – 77
13. Ginsberg, G. G. et al.: The argon plasma coagulation: technology status evaluation report. Gastroint. Endoscopy, 55 (7), 2002, 807 – 810
14. Bown, S. G., Lovat, J. B.: The biology of photodynamic therapy in the gastrointestinal tract. Gastrointest Endosc Clin North Am, 20, 2000, 533 – 550
15. Mlkvý, P., Messmann, H., Regula, J. et al.: Photodynamic therapy for gastrointestinal tumours using three sensitisers: ALA induced PPI, Photofrin and mTHPc – A Pilot Study, Neoplasma, 45 (3) 1998, 157 – 161
16. Makovník, P.: Kolorektálny karcinóm in Kaušitz J., Altaner, Č.: Onkológia, Bratislava, Veda, 2003, 712 s.
17. Makovník, P., Mlkvý, P., Májek, J., Slezák, P., Kollár, T.: Adenómové polypy – endoskopická liečba a následné sledovanie. Súčasné problémy chirurgie hrubého čreva. Folia Universitatis Tyrnaviensis, Trnavská univerzita, 2002
18. Schollmerich, J. W., Schmiegel, H.: Leitfaden kolorektales Karzinoms. Uni med. Bremen – London – Boston, 2000, 147 – 167