Igor Andrašina
Karcinóm análneho kanála patrí medzi zriedkavé zhubné nádory gastrointestinálneho traktu. Kľúčovým etiologickým faktorom je infekcia vyvolaná ľudskými papiloma vírusmi. Najčastejším histologickým typom je squamocelulárny karcinóm análneho kanálu predstavujúci 90 % prípadov. V liečbe análneho karcinómu sa využíva chirurgická liečba, rádioterapia, cytostatická liečba a najmä konkomitatná aplikácia rádioterapie a cytostickej liečby. V klinických štúdiách fázy 3 bola pri aplikácii chemorádioterapie pozorovaná dlhodobá lokálna kontrola tumoru od 61 do 84 % a 5-ročné celkové prežívanie od 65 do 74 %. Dôležitým aspektom sledovania pacientov je okrem liečebných výsledkov aj dlhodobé sledovanie toxicity liečby.
Análny kanál je dlhý 3 – 4 cm a nachádza sa medzi rektom a perineálnou kožou. Predstavuje z vývojového hľadiska dolný prechod medzi embryologickým endodermom a ektodermom a nachádzajú sa tam štyri rôzne typy epitelu. Medzi spádové lymfatické uzliny patria inguinálne pri postihnutí perianálnej kože a distálnej časti análneho kanála. Perirektálne a pelvické, ak sa tumor nachádza v strednej časti análneho kanála nad linea dentata a dolné mezenterické lymfatické uzliny pri proximálnom postihnutí análneho kanálu. Lymfatické metastázovanie predstavuje najčastejšiu formu šírenia análneho karcinómu (10 až 40 %). Lymfatické šírenie závisí najmä od veľkosti primárneho tumoru a veľmi často sú prítomné spojky medzi jednotlivými úrovňami lymfatickej drenáže.
Vzdialené metastázy sú diagnostikované u 10 až 17 % pacientov s análnym karcinómom a sú najčastejšie lokalizované v pečeni a pľúcach.(1, 4, 5)
Najdôležitejšími prognostickými faktormi sú rozsah primárneho tumoru, postihnutie lymfatických uzlín a prítomnosť vzdialených metastáz. Postihnutie lymfatických uzlín závisí od veľkosti primárneho tumoru. Prognosticky nepriaznivé je najmä postihnutie extrapelvických uzlín. Histologický typ iný, ako squamocelulárny karcinóm, je prognosticky nepriaznivejší. Histologický stupeň diferenciácie a hĺbka invázie sú považované za doplňujúce prognostické faktory. Ženské pohlavie, dobrý výkonnostný stav a mladší vek predstavujú priaznivejšiu prognózu. Pacienti s HIV pozitivitou majú nepredvídateľnú prognózu. (6)
Diagnostika a klinický vývoj
Najčastejším klinickým príznakom análneho karcinómu je prítomnosť čerstvej krvi pri defekácii. Bolesť, prítomnosť nádorovej masy a sfinkterové poruchy patria medzi menej časté prvé klinické príznaky ochorenia.(5)
Rozsah primárneho nádoru sa určuje klinicky s následným využitím rôznych zobrazovacích techník ako sú endo-análna sonografia, CT a MRI. Pri určení rozsahu primárneho nálezu je najpresnejším vyšetrením MRI.(7) Dôležitou súčasťou určenia štádia je aj vyšetrenie spádových lymfatických uzlín a vylúčenie metastatického šírenia krvnou cestou. Najčastejšie indikovanými metodikami sú sonografia lymfatických uzlín, CT alebo MRI malej panvy. Pre rozsah primárneho šírenia sa indikuje urologické a gynekologické vyšetrenie. U rizikových pacientov je vhodné vyšetrenie prítomnosti pozitivity na HIV.
TNM klasifikácia
Je uvedená v kapilole chirurgia análneho karcinómu.
Liečebné možnosti
V liečbe análneho karcinómu sa využíva chirurgická liečba, rádioterapia, cytostatická liečba a najmä konkomitatná aplikácia rádioterapie a cytostatickej liečby. Z perspektívneho hľadiska by mohla vývoj a výskyt tohto ochorenia ovplyvniť vakcinácia proti ľudským papilomavírusom.(1, 5)
Chirurgická liečba
Primárna chirurgická liečba karcinómu análneho kanálu v súčasnosti nie je metódou prvej voľby. Radikálna abdomino-perineálna resekcia análneho kanálu a distálneho rekta s trvalou kolostómiou zabezpečovala 50 – 70 % pacientom 5-ročné prežívanie, avšak zhodné výsledky boli dosiahnuté konkomitatnou chemorádioterapiou pri zachovaní funkcie orgánu. Chirurgická liečba má však svoje významné postavenie pri stanovení diagnózy (excízia v celkovej anestéze), pri liečbe recidív ochorenia, ktoré sa v závislosti na štádiu primárneho ochorenia pohybujú od 18 do 35 %. Pri riešení neskorých komplikácií primárnej liečby (fistuly – najmä rekto-vaginálne) zohráva dôležitú úlohu chirurgická liečba, taktiež aj v prípadoch výraznej akútnej toxicity formou dočasnej kolostómie. Chirurgickú liečbu je možné indikovať aj v prípadoch kontraindikácie k aplikácii konkomitatnej chemorádioterapie.(1, 4, 5, 9)
Rádioterapia
Samostatnou rádioterapiou je možné dosiahnuť 5-ročné prežívanie od 40 do 76 % a prežívanie bez kolostómie 67 až 74 %. Pri aplikácii rádioterapie je možné využiť externú rádioterapiu s boostom (doožarovanie) a v individuálnych prípadoch brachyrádioterapiu (vnútrodutinovú alebo intersticiálnu). Dávka rádioterapie pri externej rádioterapii a pri konvenčnej frakcionácii je 45 Gy s následným zmenšením polí a doplnením dávky10 Gy až 15 Gy. Pre optimálnu aplikáciu rádioterapie je vhodné využiť CT plánovanie s aplikáciou dvoch alebo troch ožarovacích polí. Inguinálne lymfatické uzliny je možné ožiariť samostatne. Presné plánovanie rádioterapie umožňuje aj stanovenie dávky v kritických orgánoch, a to: močový mechúr, rektum, tenké črevo.(9)
Konkomitatná chemorádioterapia
Konkomitatná chemorádioterapia predstavuje štandardný liečebný postup u viacerých solídnych nádorov, medzi ktoré patria karcinómy hlavy a krku, karcinómy krčka maternice, konečníka, ezofágu a glioblastoma multiforme.
Prvé informácie o efektivite konkomitatnej chemorádioterapie pochádzajú z roku 1974, keď Nigro pozoroval kompletné klinické a patologické remisie análneho karcinómu pri aplikácii tohto spôsobu liečby.(10) Najčastejšie používanými cytostatikami v kombinácii s rádioterapiou boli 5 fluorouracil a mitomycin C. Pri ich kombinácii vo fázach 2 štúdií bola u tumorov do 5 cm liečebná odpoveď od 74 do 100 % a u tumorov nad 5 cm sa pohybovala liečebná odpoveď od 53 do 81 %. Päťročné prežívanie pacientov bolo 65 až 80 %.(5)
V druhej polovici 90. rokov boli publikované výsledky troch randomizovaných štúdií hodnotiacich postavenie konkomitatnej chemorádioterapie.
V EORTC štúdii bolo randomizovaných 110 pacientov na rameno s rádioterapiou (45 Gy a následné doožarovanie 15Gy – 20 Gy) a rameno s konkomitatnou chemorádioterapiou (5fluorouracil 1. až 5. deň, 29. až 33. deň a mitomycin-C 1. deň, rádioterapia bola aplikovaná ako v prvom ramene).
V ramene s konkomitatnou liečbou sa dosiahli signifikantne lepšie výsledky v zmysle lokálnej kontroly a prežívania bez kolostómie. Nebol však pozorovaný signifikantný rozdiel v celkovom prežívaní napriek trendu v prospech konkomitantného ramena.(11)
Podobný dizajn mala aj randomizovaná štúdia s Veľkej Británie, do ktorej bolo zaradených 585 pacientov. V tejto štúdii bol pozorovaný signifikantný rozdiel v lokálnej kontrole tumoru, avšak bez signifikantného efektu na celkové prežívanie. V oboch štúdiách bola pozorovaná toxická smrť v 2 %.(12) Výsledky týchto štúdií sú uvedené v tabuľke č. 1.
Tabuľka 1. Liečebné výsledky štúdii EORTC a UKCCCR
(3-ročné sledovanie(11, 12)
|
Štúdia/počet pacientov |
Typ liečby |
Lokálna kontrola (%) |
Prežívanie bez kolostómie (%) |
Celkové prežívanie (%) |
|
UKCCCR |
CHT+RT |
61 |
65 |
|
|
n = 585 |
RT |
39 |
58 |
|
|
EORTC |
CHT+RT |
65 |
72 |
70 |
|
n = 110 |
RT |
55 |
47 |
65 |
Skratky: EORTC – European Organization for Research and treatment of Cancer, UKCCCR UK coordinating Committee on Cancer Research, RT – rádioterapia, CHT+RT – chemorádioterapia
V tretej randomizovanej štúdii bolo hodnotené postavenie mitomycinu C po pridaní k 5-fluorouracilu v kombinácii s rádioterapiou. Do štúdie bolo zaradených 291 pacientov. V ramene s dvojkombináciou cytostatík oproti monoterapii boli dosiahnuté signifikantne lepšie výsledky v zmysle lokálnej kontroly a bezrelapsového prežívania, avšak bez signifikatného efektu na celkové prežívanie.(13) Výsledky tejto štúdie sú uvedené v tabuľke č.2.
Tabuľka 2. Výsledky štúdie RTOG/ECOG (4-ročné výsledky)(12)
|
Štúdia/počet pacientov |
Typ liečby |
Lokálna kontrola (%) |
Prežívanie bez relapsu (%) |
Celkové prežívanie (%) |
|
RTOG/ECOG |
RT+5FU+Mit C |
84 |
73 |
76 |
|
n = 291 |
RT+5FU |
66 |
51 |
67 |
Skratky: RTOG – Radiation Therapy Oncology Group, ECOG Eastern Cooperative Oncology Group RT+5FU+Mit C – rádioterapia a 5 fluorouracil a mitomicin C, RT+5FU – rádioterapia a 5 fluorouracil
Ďalšou efektívnou kombináciou cytostatík pri konkomitatnej chemorádioterapii je 5 fluorouracil a cisplatina. Táto liečebná možnosť bola použitá v dvoch klinických štúdiách fázy 2 s lokálnou tumorovou kontrolou (81 % a 82 %) a 5-ročným celkovým prežívaním nad 80 % (84 – 91 %).(14, 15)
V roku 2006 boli uverejnené prvé výsledky štúdie fázy III (RTOG 98 – 11), do ktorej bolo zaradených 682 pacientov. V ramene A boli pacienti s karcinómom análneho kanálu liečení konkomitatnou chemorádioterapiou v kombinácii 5-fluorouracil a mitomycín C a v ramene B kombináciou 5-fluorouracil a cisplatina – 2 cykly ako indukčná liečba a následne konkomitantná aplikácia s rádioterapiou. Päťročné bezrelapsové prežívanie bolo v ramene s mitomycínom 59 % a v ramene s cisplatinou 53 % bez signifikantného rozdielu (P 0.33). Celkové 5-ročné prežívanie bolo 73 % oproti 70 % (P 0.13). Hematologická toxicita 3. a 4. stupňa bola signifikantne vyššia v ramene s mitomycínom 60 % oproti 42 % (P 0.0013) v ramene s ciplatinou. Avšak percento kolostómií v 5-ročnom sledovanom období bolo signifikatne nižšie v ramene s mitomycínom. 10 % oproti 19 % v ramene s cisplatinou (P = 0.04). Predbežné výsledky tejto štúdie nedokazujú zlepšenie výsledkov pri použití cisplatinového režimu, vzhľadom na to je nutné počkať na výsledky ďalších štúdií.(16)
Efektivita cisplatinových režimov sa v súčasnosti overuje v ďalších klinických štúdiách organizovaných francúzskou skupinou FFCD a v klinickej štúdii z Veľkej Británie ACT II. Medzi nádejné cytostatiká pre konkomitatnú aplikáciu patrí aj capecitabin, ktorý v kombinácii s rádioterapiou umožňuje kontinuálnu aplikáciu počas celej rádioterapie pri dennej aplikácii oboch modalít. Taktiež na základe údajov s fázy II je veľmi efektívna kombinácia cisplatiny s mitomycínom.(17)
Ďalšou otvorenou otázkou je liečba HIV pozitívnych pacientov s výrazne oslabenou imunitou.(1)
V súčasnosti sa overujú aj možnosti neoadjuvantnej aplikácie cytostatickej liečby pred definitívnou lokálnou liečbou. Predbežné výsledky použitia kombinácie cisplatiny a 5-fluorouracilu v neoadjuvantnej aplikácii sú nádejné, pri dosiahnutí liečebnej odpovede 65 % a zistení 15 % kompletných remisií.(4)
Pri stanovení vzdialených metastáz pri karcinóme análneho kanálu sa prognóza výrazne zhoršuje a medián prežívania sa pohybuje od 9 do 12 mesiacov. Najčastejšie používané sú kombinácie cytostatík 5-fluorouracil s cisplatinou alebo štvorkombinácia (cisplatina, vinblastin, doxorubicin a metotrexát). Vzhľadom na dosiahnuté výsledky je však nutné túto liečbu považovať za paliatívnu.
Prognóza pacientov s karcinómom análneho kanála závisí od štádia ochorenia, veľkosti primárneho tumoru, postihnutia lymfatických uzlín, stupňa diferenciácie, pohlavia a efektu chemorádioterapie. Päťročné prežívanie v závislosti na veľkosti tumoru u pacientov liečených konkomitatnou chemorádioterapiou je u T1 80 % u T2 70 % a u T3-4 sa pohybuje v rozmedzí 45 až 55 %.
Veľmi dôležitou súčasťou hodnotenia efektivity liečby je aj hodnotenie jej toxicity. Závažná neskorá toxicita sa objavuje u pacientov liečených chemorádioterapiou v rozsahu 3 – 6 % v sledovanom období 10 rokov. Najčastejšími komplikáciami sú bolestivé nekrózy análneho kanálu závisiace na veľkosti dávky žiarenia a rozsahu primárneho tumoru. Medzi ďalšie závažné komplikácie patria neurogénny močový mechúr, uretrálne stenózy, rektovaginálne fistuly a žiarením indukovaný sarkóm.(4, 5)
Literatúra
1. Clark, A. C., Hartley, A., Geh, J. I.: Cancer of the anal canal. Lancet Oncol 2004. 5.149 – 157
2. Greenlee, R. T., Murray, T. Bolden S et al: Cancer Statistic 2000. Ca Cancer J Clin 2000.50.500 – 558
3. Fenger, D., Frisch, M., Matti, M. C., et al.: Tumors of the anal canal. In Hamilton SR (eds): Pathology and genetics of tumours of the digestive system. Lyon Francer IACR Press 2000, pp 145 – 155
4. Cummings, J. B.: Current management of anal canal cancer. Semin Oncol.32.No 6. Suppl. 9. 2005. 123 – 128
5. Ajani, J. A., Cummings, B. J., Gervasoni, J. E. et al.: Anal Canal Cancer. In: Gastrintestinal Oncology. Principles and Practice. 2002. pp 855 – 873 Lippincott Williams and Wilkins
6. CUMMINGS, B. J.: Anal Cancer. In: Prognostic factors in cancer. Willey Liss. 2001, 281 – 296
7. Semelka, R. C., Pedro, M. S., Armao, D. et al.: Gastrointestinal track. In Semelka RC (eds). Abdominal-pelvic MRI. New –York, Willey-Liss. 2002.72.527 – 649
8. Northover, J. M. A.: Management of anal cancer: past and present policy at St. Mark Hospital. Acta Chirurgica Austriaca. 1994, 26: 361 – 365
9. Newman, M., Calverley, D. C., Acker, B. D. et al.: The management of the carcinoma of the anal canal by external beam radiotherapy, experience in Vancouver. Radioter. Oncol. 1992:25: 196 – 202
10. Nigro, N. D., Vaitkevicius, V. K., Considine, B.: Combined therapy for cancer of the anal canal: a preliminary report. Dis Colon Rectum. 17:354 – 356, 1974
11. Bartelik, H., Roelofsen, F., Eschewe, F. et al.: Concomitant radiotherapy and chemotherapy is superior to radiotherapy alone in the treatment of locally advanced anal cancer: Results of a phase III randomized trial of EORTC and GCG. J Clin Oncol 15: 2040 – 2049, 1997
12. UKCCCR Anal Canal Cancer Trial Working Party: Epidermoid anal cancer. Results from the UKCCCR randomized trial of radiotherapy alone versus radiotherpy 5-fluorouracil and mitomicin C. Lancet 348: 1049 – 1054, 1996
13. Flam, M., John, M., Pajak, T. F.: Role of mitomycin in combination with fluororuracil and radiotherapy and of salvage chemoradiation in the definitivenonsurgical treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal: results of a phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol 1996, 14: 1115 – 1125
14. Gerard, J. P., Ayzac, L., Hun, D. et al.: Treatment of anal canal carcinoma with high dose radiation therapy and concomitant fluorouracil-cisplatinum. Long term results in 95 patients. Radiother Oncol 46, 249 – 256, 1998
15. Hung, A., Crane, C., Delcos, M. et al.: Cisplatin based combined modality therapy for anal carcinoma. A wider therapeutic index. Cancer 97, 1195 – 1202, 2003
16. Ajani, J. A., Winter, A., Gunderson, L. L. et al.: Intergroup RTOG 98-11 A phase III study of 5 fluorouracil mitomycin,and radiotherapy versus 5-fluorouracil,cisplatin and radiotherapy in carcinoma of the anal canal. J Clin Oncol. Suppl. P-ASCO, 24, N 18S, 2006 abst. 4009
17. DAS, P., CRANE, C. H., AJANI, J. A.: Current treatment for localized anal carcinoma. Current Opinion Oncol 19.396 – 400, 2007