Tomáš Šálek
Jozef Dolinský
Zuzana Dolinská
Približne 50 % pacientov s karcinómom pažeráka sa diagnostikuje v pokročilom štádiu s neresekovateľným – lokálne pokročilým, resp. metastatickým ochorením s očakávaným prežívaním v priemere od 6 do 9 mesiacov. V tomto štádiu sa pacienti dožívajú 5 rokov len výnimočne. Pacienti s metastatickým alebo lokálne pokročilým karcinómom sú liečení paliatívnou terapiou – t. j. chemoterapiou, rádioterapiou, resp. ich kombináciou chemo-rádioterapiou a endoskopickými paliatívnymi metódami. .Vplyv histológie (skvamocelulárny karcinóm, adenokarcinóm) na prognózu pacientov nie je jasný, výsledky štúdií sú v tomto smere kontroverzné. Pokiaľ nebudú k dispozícii jednoznačné údaje o vplyve histológie na výsledky liečby, manažment oboch typov bude porovnateľný.
Indikácia chemoterapie je podmienená dobrým celkovým stavom pacienta (performance status). Pacienti s celkovým stavom 3 a viac (podľa WHO škály) by nemali byť liečení chemoterapiou, pretože vedľajšie nežiaduce účinky chemoterapie môžu prevažovať nad jej efektom. Strata hmotnosti veľmi často koreluje so zhoršením „performance status“. Pacienti s výraznou stratou hmotnosti (viac ako 10 %) majú v porovnaní s pacientmi bez straty hmotnosti alebo s jej výrazne nižším poklesom podstatne nižšiu pravdepodobnosť dosiahnuť liečebný efekt.
1. Monochemoterapia (liečba jedným cytostatikom)
Skupina liečiv, ktoré sú aktívne v liečbe karcinómu pažeráka je v porovnaní s inými onkologickými ochoreniami veľmi malá. Do roku 1993 bolo v terapii tohto ochorenia systematicky vyskúšaných len 16 cytostatických preparátov. Keďže v minulosti dominoval histologický podtyp skvamocelulárneho karcinómu, väčšina údajov o citlivosti ezofageálneho karcinómu na chemoterapiu sa vzťahuje k tomuto histologickému podtypu. Cisplatina sa momentálne považuje za jeden z najefektívnejších preparátov v liečbe tohto ochorenia s liečebnými odpoveďami na úrovni 20 %. Medzi ďalšie aktívne preparáty v liečbe tohto ochorenia patria 5-fluorouracil, metotrexát, mitomycín, bleomycín, mitoquazón, vindesín, doxorubicín a vinorelbín. Novšie preparáty, ako paklitaxel, docetaxel a irinotekan majú v liečbe karcinómu ezofágu tiež definovanú aktivitu. Paklitaxel a docetaxel dosahujú liečebné odpovede v priemere okolo 25 %. Monochemoterapia teda dosahuje v liečbe karcinómu pažeráka liečebné odpovede vo výške od 20 % do 30 % s relatívne krátkym trvaním liečebnej odpovede, a s limitovaným efektom.
Tabuľka 1. Monochemoterapia karcinómu pažeráka (skvamocelulárny karcinóm a adenokarcinóm)
|
Liek |
Počet pacientov |
Liečebná odpoveď (%) |
|
Bleomycín |
81 |
30 |
|
Karboplatina |
30 |
7 |
|
Cisplatina |
231 |
24 |
|
Doxorubicín |
38 |
18 |
|
5-Fluorouracil |
39 |
38 |
|
Mitomycín C |
33 |
33 |
|
Metotrexát |
70 |
36 |
|
Paklitaxel |
53 |
30 |
|
Vindesín |
84 |
23 |
|
Vinorelbín |
30 |
20 |
|
Irinotekan |
13 |
8 |
|
Metyl-GAG |
64 |
23 |
2. Kombinovaná chemoterapia
Kombinovaná chemoterapia sa v súčasnosti veľmi často používa v terapii metastatického karcinómu pažeráka. Skvamocelulárny karcinóm je citlivejší na liečbu (chemoterapia, rádioterapia, resp. chemo-rádioterapia), ale dlhodobé výsledky sú identické pri oboch histologických podtypoch (skvamocelulárny, adenokarcinóm). Kombinácia cisplatiny a 5-fluorouracilu (CF), prípadne aj s epirubicínom (E) sa považuje za štandardnú kombináciu v liečbe karcinómu pažeráka a gastroezofageálnej junkcie s efektívnosťou od 20 % do 50 % liečebných odpovedí. Sľubné sú i výsledky kombinácií s novšími liekmi (s paklitaxelom, docetaxelom, resp. irinotekanom). Inou cestou v kombinovanej chemoterapii s cieľom zmierniť toxicitu, zvýšiť efektivitu a komplianciu pacientov je nahrádzanie tzv. starých preparátov v režime (E)CF novšími. Štúdia REAL-2 poukázala na skutočnosť, že kapecitabín efektívne nahrádza 5-fluórouracil a oxaliplatina cisplatinu. Nedávno boli ukončené 2 veľké pilotné randomizované klinické štúdie, ktoré porovnávali štandardnú chemoterapiu CF s novými režimami, obsahujúcimi účinnejšie lieky: DCF (docetaxel/cisplatina/5-fluórouracil), resp. irinotekán/5-fluórouracil/leukovorín. Výsledky prvej z menovaných prác ukázali, že nová liečba DCF v porovnaní s konvenčnou štatisticky významne zvyšuje počet objektívnych odpovedí, predlžuje čas do progresie (TTP), ako aj celkové prežívanie pacientov, samozrejme za cenu vyššej toxicity.
Tabuľka 2. Kombinovaná chemoterapia karcinómu pažeráka (skvamocelulárny karcinóm a adenokarcinóm)
|
Kombinácia liekov |
Počet pacientov |
Liečebná odpoveď (%) |
|
Bleomycín – Cisplatina – Vindesín |
150 |
48 |
|
Bleomycín – Cisplatina – Metotrexát |
44 |
30 |
|
Bleomycín – Metotrexát |
5 |
60 |
|
Cisplatina – Metotrexát |
42 |
76 |
|
Cisplatina – Bleomycín |
70 |
16 |
|
Cisplatina – 5-Fluorouracil |
142 |
61 |
|
Cisplatina – Paklitaxel |
64 |
45 |
|
Cisplatina – 5-Fluorouracil – Paklitaxel |
60 |
48 |
|
Cisplatina – Irinotekan |
35 |
57 |
|
Cisplatina – Doxorubicín – 5-Fluorouracil |
21 |
33 |
3. Multimodálna liečba
História kombinovanej chemoterapie s rádioterapiou v liečbe karcinómu pažeráka sa začala v polovici 80. rokov minulého storočia. Prvé výsledky kombinovanej rádio-chemoterapie (CHT-RAT) boli nasledovné – približne 25 % lokálne zlyhanie terapie, s 3-ročným prežívaním 50 % a 5-ročným prežívaním 30 % pacientov. Výsledky CHT-RAT v porovnaní so samotnou chemoterapiou určili nový štandard terapie lokálne pokročilého, resp. potenciálne operabilného karcinómu pažeráka. I napriek dosiahnutým výsledkom z kombinovanej chemo-rádioterapie potenciálne operabilného karcinómu pažeráka ostáva chirurgická liečba integrálnou súčasťou kompletného manažmentu karcinómu pažeráka, keďže znižuje pravdepodobnosť lokálnej rekurencie. Vysoké počty vzdialených zlyhaní ochorenia svedčia o nedostatočnej účinnosti súčasných liečebných možností tohto ochorenia. Nové preparáty, tzv. targetovej terapie sú určitým prísľubom zlepšenia našich liečebných výsledkov u pacientov s rakovinou pažeráka a gastroezofageálnej junkcie.
3.1 Neoadjuvantná chemoterapia
V tabuľke č. 4 sú uvedené dizajn a výsledky 3 veľkých klinických štúdií, ktoré testovali význam zaradenia neoadjuvantnej chemoterapie pred chirurgickým výkonom na prognózu pacientov s operabilným ezofageálnym karcinómom. Závery z týchto štúdií sú nasledovné:
• cieľom radikálnej chirurgickej liečby musí byť dosiahnutie kompletnej resekcie s negatívnymi mikroskopickým okrajmi, pretože iba pacienti, ktorí podstúpili R0 resekciu majú šancu na dlhodobé prežívanie bez choroby (DFS),
• predoperačné CF režimy sú dobre tolerované a nezvyšujú peroperačnú morbiditu a mortalitu,
• z doteraz uverejnených výsledkov klinických štúdií jednoznačne nevyplýva, že neoadjuvantná chemoterapia predlžuje prežívanie pacientov.
Prioritami ďaľšieho výskumu je vývoj účinnejších systémových terapií ako aj prísna selekcia pacientov (molekulárna analýza biomarkerov pred začatím liečby, identifikácia tzv. „responderov“ na indukčnú chemoterapiu použitím metodiky PET/CT).
3.2 Neoadjuvantná chemo-rádioterapia
Tabuľka č. 5 porovnáva účinnosť predoperačnej CHT-RAT a chirurgie so samotnou chirurgiou v liečbe pacientov s operabilným ezofageálnym karcinómom. Interpretácia týchto výsledkov je limitovaná viacerými nedostatkami uvedených štúdií: nízky počet pacientov, krátky „follow- up“, použitie rozličných chirurgických metód, nekompletný predoperačný „staging“, neplánované preliminárne analýzy, väčší počet pacientov v experimentálnych ramenách, ktorí neukončili plánovanú liečbu, etc.
Predbežné odporúčania, ktoré vyplývajú z citovaných štúdií sú nasledovné:
• kombinovaná predoperačná CHT-RAT a operácia v porovnaní so samotnou operáciou nezlepšuje liečebné výsledky pacientov s lokalizovaným ezofageálnym karcinómom,
• pokračovanie v CHT-RAT u pacientov, ktorí iniciálne odpovedajú na CHT-RAT vedie k rovnakým výsledkom, ako keď po CHT-RAT nasleduje radikálna operácia,
• prognóza pacientov so skvamóznymi karcinómami liečenými definitívnou CHT-RAT je porovnateľná s tými, ktorí po indukčnej CHT-RAT podstúpia radikálnu operáciu.
Zlepšenie DFS ako aj celkového prežívania bude závislé od efektivity nových chemoterapeutických postupov.
4. Targetová liečba
Overexpresia EGFR (receptor epidermálneho rastového faktora ErbB2) bola zaznamenaná u približne 30 % pacientov s ezofageálnymi adenokarcinómami, iné pramene referujú o maximálnom výskyte až do 56 % Až 92 % skvamóznych karcinómov exprimuje vo zvýšenej miere tento znak, čo otvára priestor pre novú biologickú alebo tzv. „cielenú“ terapiu. Pribúdajú údaje o aktivite malomolekulových inhibítorov tyrozínkináz EGFR (erlotinib, gefitinib) ako aj anti-EGFR monoklonovej protilátke cetuximab v liečbe ezofageálneho karcinómu.
Záver
Metastatické štádium rakoviny pažeráka je nekurabilné, ale pacienti profitujú z liečby paliatívnou chemoterapiou. Viaceré cytostatiká ako napr. fluórované pyrimidíny, platinové deriváty (cisplatina a oxaliplatina), taxány (paklitaxel, docetaxel) a irinotekán demonštrovali účinosť v terapii pacientov s pokročilým ochorením. Kombinácie chemoterapeutík vykazujú zlepšenú protinádorovú efektivitu s prijateľnou toxicitou, za štandardnú je považovaná schéma CF, resp. (E) CF. Novší režim DCF v porovnaní s konvenčnou liečbou štatisticky významne zvyšuje počet objektívnych odpovedí, predlžuje čas do progresie (TTP), ako aj celkové prežívanie pacientov. Vysoká toxicita však limituje jeho široké používanie. Najväčšou prioritou do budúcnosti ostáva definovanie účinnejšej systémovej liečby. Perspektívnou sa javí tzv. „targetová“ terapia, ktorá zahŕňa inhibítory signálnej transdukcie, EGFR a VEGF (vaskulárny endoteliálny rastový faktor).
Chirurgická resekcia je neoddeliteľnou súčasťou liečby karcinómu pažeráka, zmierňuje dysfágiu a zlepšuje kvalitu života pacientov. Zaradenie predoperačnej chemorádioterapie pred chirurgický výkon je aktuálna, avšak kontroverzná téma. Podľa dostupných údajov sa zdá, že tento prístup nepredlžuje prežívanie pacientov a preto sa má resekcia naďalej zvažovať ako primárna liečebná možnosť. Štandardnou neoperačnou liečbou lokoregionálne pokročilej choroby je kombinovaná chemorádioterapia (50,4 Gy + 5-FU/cisplatina). Eskalácia dávky využitím ďaľšej externej rádioterapie, resp. brachyterapie nezlepšuje liečebné výsledky.
Predmetom aktívneho výskumu okrem už spomenutého vývoja účinnejších chemoterapeutických režimov a tzv. „targetovej“ liečby je aj identifikácia prognostických molekulárnych markerov, prísna selekcia pacientov a zavádzanie PET/CT do štandardného manažmentu s cieľom optimalizovať plánovací proces pred rádioterapiou, ako aj odhaliť včasných „responderov“ na neoadjuvatné postupy (chemoterapia, resp. CHT-RAT).
Literatúra
1. Bosset, J. F., Lorchel, F.: Radiation Therapy and Upper Gastrointestinal Tract: Esophageal, Gastric and Pancreatic Cancer. Toward New Standards? Curr Oppin Oncol 2005; 17: 377 – 380
2. Cunningham, D., Rao, S., Starling, N., et al.: Randomized Multicenter Phase III Trial Study Comparing Capecitabine with 5-fluorouracil and Oxaliplatin with Cisplatin in Patients with Advanced Oesophagogastric Cancer: REAL 2 Trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2006; Abs LBA4017, p. 182
3. Ajani, J. A., Van Cutsem, E., et al.: Docetaxel (D), Cisplatin, 5-fluorouracil Compared to Cisplatin (C) and 5-fluorouracil (F) for Chemotherapy-naive Patients with Metastatic or Locally Recurrent, Unresectable Gastric Carcinoma: Results of a Randomized Phase III Trial V325. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; Abs 999
4. Kelsen, D. P.: Multimodality Therapy of Local Regional Esophageal Cancer. Semin Oncol 2005; 32: s. 6 – 10
5. Suntharalingam, M., Dipetrillo, T., Akerman, P., et al.: Cetuximab, Paclitaxel, Carboplatin and Radiation for Esophageal and Gastric Cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2006; Abs 4029, p. 185.
6. Pazdur, R., Coia, R. L., Hoskins, W. J., Wagman, L. D.: Cancer Management: Multidisciplinary Approach. PRR, Melville, NY 2002; p. 219 – 233
7. Meyers, M. A.: Neoplasms of The Digestive Tract. Imaging, Staging and Management. Lippincott – Raven Publishers, Philadelphia, 1998; 71 – 82
8. Kelsen, P. D., Daly, J. M., Kern, S. E., Levin, B., Tepper, J. E.: Gastrointestinal Oncology. Principles and Practice. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2002; 261 – 287
9. Abbruzzese, J. L., Evans, D.B., Willett, G. Ch.: Fenoglio-Preiser C. Gastrointestinal Oncology. Oxford University Press, New York, 2004; 227 – 230
10. Minsky, B.D.: Debate: The Role of Chemotherapy in Locally Advanced Esophageal Cancer. 8th World Congress on GIT Cancer – Presentation Summaries 2006; 101 – 108
11. Putnam, J. B.: Is Resection Necessary for Esophageal Carcinoma? Semin Oncol 2005; 17: S21 – 29
12. Enzinger, P. C., Mayer, R. J.: Esophageal Cancer. N Engl J Med 2003; 349:2241 – 2252
13. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2005. Atlanta: American Cancer Society, 2005
14. Lagergren, J.: Adenocarcinoma of Oesophagus: What Exactly Is the Size of the Problem and Who Is at Risk? Gut 2005; 54(Suppl I):i1 – i5
15. Green, R. J., Haller, D. G.: Neoadjuvant Therapy for Cancer of the Oesophagus. Cancer Control 1999; 6:43 – 52
16 DeNittis, A. S.: Esophagus. In: Perez CA, Brady LW, Halperin EC (eds): Principles and Practice of Radiation Oncology. 4th edition. Lippincott Williams & Wilkins. 2004, p. 1282 – 1305
17. Raman, N. V., Small. W. Jr.: The Role of Radiation Therapy in the Management of Oesophageal Cancer. Cancer Control 1999; 6:53 – 63
18. Bosset, J. F., Lorchel, F., Mantion, G. et al.: Radiation and Chemoradiation Therapy for Oesophageal Adenocarcinoma. Journal of Surgical Oncology 2005; 92:239 – 245
19. Earlam, R., Cunha-Melo, Jr.: Oesophageal Squamous Cell Carcinoma: II. A Critical Review of Radiotherapy. Br J Surg 1980; 67:457
20. Newaishy, G. A., Read, G. A., Duncan, W. et al.: Results of Radical Radiotherapy of Squamous Cell Carcinoma of the Oesophagus. Clin Radiol 1982; 33:347
21. Blackstock, A. W., Tepper, J. E.: Oesophageal Cancer. In: Gunderson L, Tepper, J. (eds): Clinical Radiation Oncology. 1st edition. Churchill Livingstone. 2000, p. 629 – 644
22. Leonard, G. D., McCaffrey, J. A., Maher, M.: Optimal Therapy for Oesophageal Cancer. Cancer Treatment Reviews 2003; 29:275 – 282
23. Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Group. Surgical Resection with or without Postoperative Chemotherapy in Oesophageal Cancer: a
Randomized Controlled Trial. Lancet 2002; 359:1727 – 33
24. Herskovic, A., Martz, K., Al-Sarraf, M., et al.: Combined Chemotherapy and Radiotherapy Compared with Radiotherapy Alone in Patients with Cancer of the Oesophagus. N Engl J Med. 1992; 326:1593 – 1598
25. Cooper, J. S., Guo, M. D., Herskovic, A., et al.: Chemoradiotherapy of Locally Advanced Oesophageal Cancer. Long-term Follow-up of a Prospective Randomized Trial (RTOG85-01). JAMA1999; 281:1623 – 1627
26. Willett, C. G.: Radiation Dose Escalation in Combined-modality Therapy for Oesophageal Cancer. Editorial. J Clin Oncol 2002, 20:1151 – 1153
27. Al-Sarraf, M., Martz, K., Herskovic, A., et al.: Progress Report of Combined Chemoradiotherapy versus Radiotherapy Alone in Patients with Oesophageal Cancer: An Intergroup Study. J Clin Oncol 1997; 16:277
28. Walsh, T. N., Noonan. N., Hollywood, D., et al.: A Comparison of Mutilmodality Therapy and Surgery for Oesophageal Adenocarcinoma. N Engl J Med 1996; 335:462 – 467
29. Urba, S. G., Orringer, M. B., Turrisi, A., et al.: Randomized Trial of Preoperative Chemoradiation versus Surgery Alone in Patients with Locoregional Oesophageal Carcinoma. J Clin Oncol 2001; 19:305 – 313
30. Minsky, B. D., Pajak, T. F., Ginsberg, R. J., et al.: INT 0123 (Radiation Therapy Oncology 94 – 05) Phase III Trial of Combined Modality Therapy for Oesophageal Cancer: High-Dose versus Sandard-Dose Radiation Therapy. J Clin Oncol 2002; 20:1167 – 74
31. Berger, A. C., Farma, J., Scott, W. J., et al.: Complete Response to Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Oesophageal Carcinoma is Associated with Significantly Improved Survival. J Clin Oncol 2005; 23:4330:4337
32. Baddi, L., Small, W. Jr., Hensing, T., et al.: Phase II Study of Chemoradiotherapy (CHRT) with Carboplatin(C) and Paclitaxel(P) for Patients with Oesophageal Cancer (abstract). Presented at 2005 American Cancer Society of Oncology Gastrointestinal CancersSymposium (GIASCO) Meeting.
33. Tew, W. P., Kelsen, D. P., Ilson, D. H.: Targeted Therapies for Oesophageal Cancer. The Oncologist; 2005; 10:590 – 601
34. Goldberg, M.: Multimodality treatment for esophageal adenocarcinomas. The American Journal of Oncology Review. 2005; 4:759 – 762