Tomáš Šálek
Michal Mego
Karcinóm žlčníka a žlčových ciest patrí medzi chemorezistentné ochorenia. Celkové liečebné odpovede pri liečbe chemoterapiou sa pohybujú pod 10 – 20 %. Vzhľadom na raritný výskyt týchto nádorov prakticky všetky klinické štúdie zahrňujú všetky typy nádorov žlčových ciest (karcinómy žlčníka spolu s karcinómami intrahepatálnych a extrahepatálnych žlčových ciest) a preto v súčasnosti nie je možné jednoznačne definovať citlivosť na chemoterapiu jednotlivých druhov nádorov žlčových ciest. Neexistuje ani jednoznačne definovaná štandardná chemoterapia neresekovateľného, resp. metastatického ochorenia.
Liečba metastatickej choroby
Ako pri väčšine nádorov vychádzajúcich z tráviaceho systému, 5-Fluorouracil (5-FU) v monoterapii, resp. v kombinácii, dosahuje určitú efektivitu. Napriek množstvu publikovaných výsledkov s liečbou 5-FU zostáva problémom veľmi krátky čas do progresie a celkové prežívanie, ktoré sa pohybuje okolo 6 mesiacov. Pridanie leukovorínu (LV) ku 5-FU vo všeobecnosti zvyšuje efektivitu v zmysle dosahovania vyššieho percenta celkových odpovedí. V liečbe cholangiokarcinómu zvyšuje liečebné odpovede na približne 30 %, ale ukazuje sa, že nepredlžuje celkové prežívanie. Kontinuálna infúzia 5-FU je v porovnaní s bolusovým podaním efektívnejšia, lepšie tolerovaná. Výsledky kontinuálnej terapie ako i orálnych 5-FU preparátov (UFT, S1, kapecitabín) hovoria o aktivite týchto cytostatík v liečbe karcinómu žlčníka a žlčových ciest. Kombinovaná chemoterapia na báze 5-FU dosahuje lepšie liečebné odpovede, ale za cenu zvýšenej toxicity. Niektoré kombinácie dosahujú efektivitu od 21 do 34 %, s mediánom prežívania do12 mesiacov. Kombinácie 5-FU s platinovými derivátmi (cisplatina, karboplatina) a s antracyklínmi (doxorubicín, epirubicín) dosahujú veľmi podobné liečebné výsledky.
| Autor | Rok | Žlčník
Počet pacientov |
Žlčové cesty
Počet pacientov |
Terapia | Liečebné odpovede (%) | Medián prežívania (mesiace) |
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Harvey |
1984 |
– |
14 |
FAM |
31 |
11,5 |
|
Takada |
1998 |
10 |
4 |
FAM |
14,3 |
4,1 – 5,2 |
|
Sanz- Altamira |
1998 |
4 |
10 |
5FU + LV + Karboplatina |
21 |
5,0 |
|
Choi |
2000 |
9 |
19 |
5FU + LV |
32 |
6,0 |
|
Patt |
1996 |
10 |
25 |
Ci 5FU + IFN |
34 |
12,0 |
|
Chen |
1998 |
6 |
13 |
Ci 5FU + LV |
33 |
7,0 |
|
Chen |
2001 |
3 |
22 |
Ci 5FU + LV + MMC |
26 |
6,0 |
| FAM – 5-Fluorouracil, Adriamycín, Mitomycín C; LV – Leukovorín; 5FU – 5-Fluorouracil IFN – interferón; Ci 5FU – kontinuálna infúzia 5FU; MMC-Mitomycín C |
||||||
V období posledných 10 rokov sa klinicky testovali mnohé novšie chemoterapeutiká v liečbe karcinómu žlčníka a žlčových ciest. Taxány vykazujú len minimálnu aktivitu. Preparát gemcitabín, ktorý sa používa hlavne v chemoterapii karcinómov pankreasu, močového mechúra, prsníka, pľúc vykazuje v liečbe nádorov žlčníka a žlčových ciest významnú účinnosť (Tabuľka 2). Tvorí tiež bázu pre väčšinu kombinácií, ktoré sa skúšajú v liečbe tohto ochorenia (Tabuľka 3).
| Gemcitabín – monoterapia | ||
|---|---|---|
| Schéma | Liečebné odpovede (%) | Medián prežívania (mesiace) |
|
1000 mg/m2/týždeň x 7 potom 1000 mg/m2/týždeň x 3 à 4 týždne |
60 |
6,3 |
|
1000 mg/m2/týždeň x 7 potom 1000 mg/m2/týždeň x 3 à 4 týždne |
30 |
nu |
|
1200 mg/m2/týždeň x 3 à 4 týždne |
16 |
6,5 |
|
2200mg/m2/d1 à 2 týždne |
22 |
11,5 |
|
2200 mg/m2/týždeň à 2 týždne |
29 |
10,5 |
| nu – neuvedené | ||
| Schéma | Liečebné odpovede (%) | Medián prežívania (mesiace) |
|---|---|---|
|
Gemcitabín 1000 mg/m2 d1,8 LV 100 mg/m2 24 hod, 5FU 400 mg/m2 i.v. bolus 5FU 600 mg/m2 22 hod à 21 dní |
36 |
11,0 |
|
Gemcitabín 1000 mg/m2 d1,8,15 LV 25 mg/m2 i.v. bolus 5FU 600 mg/m2 à 28 dní |
9,5 |
9,7 |
|
Gemcitabín 1000 mg/m2 Cisplatina 30 mg/m2 d1,8,15 à 28 dní |
50 |
11,3 |
|
Gemcitabín 1000mg/m2 d1,8 Cisplatina 70 mg/m2 à 21 dní |
36,6 |
5,0 |
|
Gemcitabín 1250mg/m2 d1,8 Cisplatina 75 mg/m2 d1 à 21 dní |
27,5 |
9,0 |
|
Gemcitabín 1000 mg/m2/d1 Oxaliplatina 100 mg/m2 d2 |
36 |
15,4 |
|
Gemcitabín 1000 mg/m2 Docetaxel 35 mg/m2 d1,8,15 à 28 dní |
9 |
11,0 |
|
Gemcitabín 1000 mg/m2 Irinotekan 100 mg/m2 d1,8 à 21 dní |
14 |
NR |
|
Gemcitabín 1000 mg/m2/deň d1,8 Kapecitabín 650 mg/m2 p.o. 2x denne d1- 14 à 21 dní |
33 |
NR |
|
Irinotekan 125mg/m2 týždenne |
8 |
NR |
|
Irinotekan 120mg/m2 d1 Kapecitabín 1500mg/m2d1 – 14 Celecoxib 400mg/d1 – 22 à 22dní |
43 |
NR |
|
Epirubicín 50mg/m2/d1 Cisplatina 60mg/m2/d1 5-FU 250mg/m2 kontinuálna infúzia deň 1 – 21 à 22 dní |
19 |
9,0 |
|
Epirubicín 50mg/m2/d1 Cisplatina 60mg/m2/d1 Kapecitabín 1000mg/m2/d 1 – 14 à 22 dní |
40 |
8,0 |
|
Exatekan 0,5mg/m2 d1-5 à 22 dní |
5 |
7,0 |
| NR – nie je dosiahnutý | ||
Neoadjuvantná chemoterapia karcinómu žlčníka
Predoperačná chemoterapia zostáva v liečbe nádorov žlčníka a žlčových ciest v polohe experimentu. Mohla by sa použiť u pacientov s hranične resekovateľnými nádormi s cieľom dosiahnuť operabilitu. Vzhľadom na malú efektivitu jestvujúcej chemoterapie dochádza k tomu extrémne zriedkavo.
Adjuvantná chemoterapia karcinómu žlčníka
Adjuvantná liečba karcinómu žlčníka zostáva kontroverzná. Vzhľadom na incidenciu týchto nádorov je spoločným znakom klinických štúdií v tejto indikácii malý počet zaradených pacientov ako i zaradenie pacientov s rôznymi malignitami (karcinóm žlčníka, žlčových ciest, karcinómov Vaterskej papily, pankreasu). Z tohto dôvodu existujúcim štúdiám chýba štatistická sila a s tým je spojená ich nízka výpovedná hodnota.
Takuda a kolektív uskutočnili randomizovanú štúdiu porovnávajúcu chirurgiu samotnú oproti chirurgii s následnou adjuvantnou chemoterapiou kombináciou 5-Fluorouracilu a mitomycínu-C u pacientov s pankreatobiliárnymi malignitami. Z celkového počtu 508 zaradených pacientov malo 140 karcinóm žlčníka a 139 karcinóm žlčových ciest. Celkové 5-ročné prežívanie u pacientov s karcinómom žlčníka bolo lepšie v skupine s adjuvantnou chemoterapiou – 26 % vs. 14 % (p=0,03), podobne ako i prežívanie bez choroby 20 % vs. 11 % (p=0,02) v prospech adjuvantnej liečby. Pacienti s karcinómom žlčových ciest z adjuvantnej liečby neprofitovali.
Ďalšou možnosťou ako zlepšiť liečebné výsledky je adjuvantná chemorádioterapia. Retrospektívna analýza Mayo Clinic, s použitím adjuvantnej rádioterapie s 5-Fluorouracilom ukázala 5-ročné prežívanie v 64 %, čo je výrazne lepšie v porovnaní s historickou kontrolou bez chemoradioterapie.Všetci pacienti hodnotení v tejto analýze mali negatívne resekčné okraje. Ďalšími možnosťami na zlepšenie prežívania je použitie cytostatík s väčšou klinickou aktivitou ako napríklad gemcitabínu v monoterapii alebo v kombinácii.
Nové liečebné stratégie
Neuspokojivé terapeutické výsledky a zlá prognóza sú príčinou hľadania nových liečebných stratégií opierajúcich sa o genetické a molekulárno-biologické faktory. Ich cieľom je identifikácia vhodných terapeutických cieľov. Pri nádoroch žlčníka a žlčových ciest bola zistené, že zvýšená expresia c-erb-2 proteínu a mutácia p53 je spojená s horšou prognózou. Tiež aktivácia MAP-kinázovej kaskády, PDGF (rastového faktoru odvodeného od doštičiek) a cyklooxygenázy-2 predstavuje možné nové ciele, ktorých ovplyvnenie môže potencovať účinok klasickej chemoterapie.
Liečebné odporúčanie
Nádory žlčníka a žlčových ciest patria medzi ochorenia s nízkou citlivosťou voči existujúcim chemoterapeutickým preparátom. Základom ich liečby zostáva stále chirurgický zákrok s dosiahnutím „čistých“ resekčných línií. Adjuvantná terapia (zvyčajne kombinácia rádioterapie s 5-FU) sa odporúča len u pacientov s dobrým výkonnostným stavom (Karnofsky PS nad 80 %). Chemoterapia u pacientov so zlým výkonnostným stavom, s krátkou expektáciou života, resp. u pacientov s výraznými klinickými symptómami spôsobenými malignitou zvyčajne nevedie k efektu, preto je vhodné ju odporúčať len u pacientov s dobrým celkovým klinickým stavom bez významnejšej komorbidity. Chemoterapia na báze 5-FU, resp. gemcitabínu sa v súčasnosti považuje za najefektívnejšiu systémovú liečbu metastatickej rakoviny žlčníka a žlčových ciest.
Literatúra
1. Abeloff, M. D., Armitage, J. O., Niederhuber, J. E. et al.: Clinical Oncology, Lippincott Willliams and Wilkins, Philadelphia, 2004, 1981 – 2015
2. Abbruzzese, J. L., Evans, D. B., Willet, G. Ch. et al.: Gastrointestinal Oncology. Oxford University Press, New York, 2004, 401 – 459
3. DeVita, V. T., Hellman, S., Rosenberg, S. A. et al.: Cancer: Principles and Practice of Oncology. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005, 1009 – 1035
4. Kelsen, P. D., Daly, J. M., Kern, S. E. et al.: Gastrointestinal Oncology. Principles and Practice. Lippincott Willliams and Wilkins, Philadelphia, 2002, 601 – 661
5. Kresl, J. J., Schild, S. E., Henning, G. T. et al.: Adjuvant external beam radiation therapy with concurrent chemotherapy in the management of gallbladder carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 52: 167
6. Meyers, M. A.: Neoplasmas of the Digestive Tract. Imaging, Staging and Mangement. Lippincott-Raven Publishers, Philadephia, 1998, 479 – 521
7. Pazdur, R., Coia, R. L., Hoskins, W. J. et al.: Cancer Manamement: A Multidisciplinary Approach. PRR Meville, NY 2002, 285 – 293
8. Rao, S., Cunningham, D., Hawkins, R. E., Hill, M. E., Smith, D., Daniel, F., Ross, P. J., Oates, J., Norman, A. R.: Phase III study of 5FU, etoposide and leucovorin (FELV) compared to epirubicin, cisplatin and 5FU (ECF) in previously untreated patients with advanced biliary cancer. Br J Cancer, 2005, 92: 1650 – 1654
9. Thongprasert, S.: The Role of Chemotherapy in Cholangiocarcinoma. Educational and Abstract Book, ESMO Scientific and Educational Conference, 2 – 5 June, 2005, Budapest, Hungary
10. Takada, T., Amano, H. Yasuda, H., et al.: Is postoperative adjuvant chemotherapy useful for gallbladder carcinoma? A phase III multicenter prospective randomized controlled trial in patients with resected pancreaticobiliary carcinoma. Cancer 2002; 95: 1685