Peter Mlkvý
Pre endoskopickú liečbu včasných neoplázií, resp. prekanceróz s dysplastickými zmenami sú indikované lézie štádium O/Tis/ a I/T1m/, pričom základom stagingu je endoskopická ultrasonografia doplnená CT.(1) Štádium I/T1sm/ a IIA je indikované už pre chirurgickú liečbu. Podobne ako u pokročilých, tak aj u včasných nádorov pažeráka sa dnes uplatňuje individuálny terapeutický prístup. Pri včasných karcinómoch pažeráka, kardie a kardioezofageálnej junkcie ide výlučne o endoskopickú liečbu.(2)
Pri endoskopickej liečbe včasných nádorov pažeráka rozoznávame tzv. nízko rizikové a vysoko rizikové indikačné kritériá. Tzv. nízko rizikové kritériá, svedčiace o vhodnosti endoskopickej liečby, predstavujú lézie limitované na mukózu, bez postihnutia lymfatických uzlín, s histologickým gradingom G1, resp. G2 s makroskopicky elevovaným (I), plocho elevovaným (IIa), resp. plochým (IIb) typom lézie, pričom jej veľkosť by nemala presiahnuť 20 mm (Tabuľka 1.)(3)
Tabuľka 1. Nízko rizikové indikačné kritériá pre endoskopickú liečbu včasných nádorov pažeráka
|
1. Limitácia na mukózu 2. L 0 žiadna invázia do lymfatických uzlín 3. G1 resp G2 dobrá resp. stredná diferenciácia 4. I – elevovaný makroskopický typ 5. II a a II b – makroskopický plochý typ 6. veľkosť lézie do 20 mm |
Naproti tomu vysoko rizikovú skupinu, nie vhodnú na endoskopickú liečbu, predstavujú lézie s inváziou do submukózy (najmä Sm2 a Sm3), s histologicky nízko diferencovaným, resp. nediferencovaným gradingom G3, G4, s makroskopicky preliačeným (IIc), resp. ulceroidným (III) typom a s veľkosťou lézie nad 30 mm (Tabuľka 2.)(4)
Tabuľka 2. Vysoko rizikové indikačné kritériá
pre endoskopickú liečbu včasných nádorov pažeráka
|
1. infiltrácia submukózy (najmä Sm2 a Sm3) 2. G3 resp G4 nízka diferenciácia resp. dediferenciácia 3. II c preliačený typ 4. III ulceroidný typ 5. veľkosť lézie nad 30 mm |
Pre efekt endoskopickej liečby sa za kľúčovú považuje invázia do submukózy.To znamená, že bezpečné z hľadiska endoskopickej liečby sú dysplastické lézie, tumory Tis resp. mukózne karcinómy neprerastajúce bazálnu membránu a tumory T1a invadujúce lamina propria, avšak neprerastajúce muscularis mucosae. Hraničné sú tumory T1b s inváziou do proximálnej tretiny submukúzy (Sm1), ktoré majú ešte priaznivú odpoveď na endoskopickú liečbu. Invázia do distálnych dvoch tretín submukózy (Sm2 a Sm3) predstavuje už vysoké riziko metastáz do lymfatických uzlín. Pri invázii strednej tretiny submukózy je lymfaticko-cievna infiltrácia prítomná vo viac ako 30 % a pri invázii v distálnej tretine submukózy dokonca až v 50 %. Ak sa nepoužije Sm subklasifikácia, potom sa za bezpečnú v zmysle rizika postihnutia lymfatickej drenáže považuje invázia tumoru do hĺbky 1250 μm.(9) Tumory T2 s postihnutím muscularis propria sú jednoznačne indikované pre chirurgický zákrok.(1) Endoskopická liečba prináša so sebou aj riziká, pričom hlavným rizikom endoskopickej liečby je hlavne postterapeutické krvácanie prítomné od 0,6 do 14, 8 %. Ďalšia komplikácia je perforácia, ktorá je popisovaná od 0,4 do 4,6 %.(5)
V súčasnosti máme k dispozícii pomerne široké spektrum endoskopických terapeutických techník na liečbu včasných neoplázií pažeráka, resp. ich prekanceróz. V zásade rozlišujeme termálne, nontermálne, chemické a kombinované metódy. (Tabuľka 3.)(5, 6)
Tabuľka 3. Možnosti endoskopickej
liečby včasných ezofageálnych tumorov
|
1. Termálne metódy |
|
a/ Monopolárne • argón plazma koagulácia (APC) • termálny laser (Nd YAG) • monopolárna elektrokokoagulácia b/ Bipolárne • endoskopická mukózna resekcia (lift + cut, endoknife) |
|
2. Nontermálne metódy – fotodynamická liečba (PDT) |
|
3. Chemické metódy – injektáž sklerotizačnej látky |
|
4. Kombinované metódy |
Endoskopická mukozálna resekcia (EMR) typu tzv. lift and cut s predchádzajúcou submukóznou injektážou (najčastejšie fyziologický roztok v kombinácii s ďalšou látkou) a resekcia je v súčasnosti najčastejšie používaná. Pomerne nová je metóda EMR s použitím endoskopického noža (tzv. Endoknife, resp. trojuholníkovitého tzv. triangle knife) zavedená v Japonsku. Výhodou EMR v porovnaní s inými metódami ablačnej liečby je možnosť získať patologický resekát na ďalšie spracovanie. Patológ tak môže vyhodnotiť spodinu a laterálne resekčné okraje odstráneného tkaniva a stanoviť úspešnosť výkonu. V súčasnosti sa EMR odporúča používať pri tumoroch ohraničených na lamina muscularis mucosae v štádiu bez postihnutia lymfatických uzlín. Hlavnú indikáciu predstavuje unifokálna lézia v Barrettovom pažeráku typu dysplázie ťažkého stupňa Tis, resp. včasného karcinómu T1a.(7) Technika výkonu spočíva v injekčnom podaní roztoku do submukózneho tkaniva, čo umožní separáciu lézie od muscularis propria. Najčastejšie sa podáva fyziologický roztok samotný alebo v kombinácii s adrenalínom. Pri použití fyziologického roztoku však dochádza k jeho rýchlej difúzii s následným vymiznutím pseudopolypu, vytvoreného podaním roztoku. Skúmajú sa preto aj iné roztoky ako hypertonický fyziologický roztok, hyaluronát sodný alebo hydroxypropyl celulóza. Štandardná injekčná ihla sa zavedie cez bioptický kanál endoskopu a pod šikmým uhlom sa aplikuje roztok, čím dochádza k elevácii lézie. Zvyčajne sa podáva od 2 do 30 ml roztoku, pričom podávanie sa počas výkonu môže zopakovať. Kontraindikáciu predstavuje nevzniknutie elevácie lézie spôsobené nesprávnou polohou ihly pri podávaní, resp. prítomnou inváziou tumoru do hlbších vrstiev steny pažeráka.
Pri získanej elevácii lézie táto môže byť znesená:(8)
1. pomocou polypektomickej slučky a klieští (tzv. lift and cut)
2. pomocou špeciálneho násadca a slučky
3. pomocou adaptéru a ligátora („ligation“)
4. pomocou trojuholníkovitého noža („triangle knife“)
Ku kritériám na EMR v oblasti pažeráka patrí:
1. priemer lézie do 20 mm
2. postihnutie menej ako jednej tretiny obvodu pažeráka
3. ohraničenie lézie na sliznicu
4. „low risk“ kritériá (Tabuľka 1.)
Rozlíšenie intramukózneho (T1m) a submukózneho (Tsm) karcinómu je ťažké nielen endoskopicky, ale aj pomocou EUS. Presnosť pri rozlíšení sa udáva od 71 % (so sondami 7,5 resp. 12 MHz) až po 90 % (sonda s frekvenciou 20 MHz – tzv minipróba s možnosťou jej zavedenia cez bioptický kanál endoskopu.(1) Presnosť pri endoskopickom hodnotení sa udáva cca 69 %. Nemenej náročné je rozlíšenie carcinoma in situ (Tis) od včasného invazívneho karcinómu. Najdôležitejším kritériom pravdepodobnosti postihnutia lymfatických uzlín je stupeň diferenciácie v najhlbších vrstvách tumoru a prítomnosť invázie krvných a lymfatických ciev. Tieto údaje je možné získať iba po histologickom vyšetrení tkaniva pomocou EMR. Po jeho spracovaní je možné odhadnúť pravdepodobnosť postihnutia lymfatických uzlín.(8) Úspešnosť liečby EMR je pomerne vysoká a udáva sa v 94 – 97 %.(7,8)
Nontermálnu metódu predstavuje hlavne fotodynamická liečba s použítím senzitizátorov deltaaminolevulovej kyseliny (ALA) resp. fotofrinu. Termálne metódy rozoznávame monopolárne a bipolárne. Medzi bipolárne patrí bipolárna elektrokoagulácia a tzv. heat probe koagulácia. K monopolárnym termálnym metódam patrí tzv. hot forceps biopsia ako aj nonkontaktná argón plazma koagulácia. Najčastejšie používané termálne metódy sú argón plazma koaguláciou (APC) a bipolárna koagulácia.
Nd YAG laserová liečba sa v súčasnosti využíva v terapii včasných ezofageálnych neoplastických lézií už len ojedinele. Jej hlavnú indikáciu v danej lokalite predstavuje paliatívna rekanalizácia. Niektoré štúdie s Nd YAG laserom však predsa pozorovali vymiznutie dysplázie ťažkého stupňa a všetkých karcinómov T1a a v 78 % pacientov došlo k úplnému vymiznutiu Barrettovho pažeráka. Hlavnú komplikáciu predstavoval vznik stenóz (11,8 %) resp. následné krvácanie prítomné v 5,9 %.(10)
Nevýhodou laserovej liečby je vysoká cena prístroja a technicky náročná prevádzka.
Argón plazma koagulácia je termálna bezkontaktná endoskopická metóda, pri ktorej sa pomocou monopolárnej wolfrámovej elektródy ionizuje argónový plyn, ktorý s cieľovým biologickým tkanivom vytvára argón plazmový oblúk (tzv. argón jet), pričom na cieľovom tkanive pozorujeme okamžitú koaguláciu, desikáciu, resp. deštrukciu. Pre svoju menšiu hĺbku penetrácie (do 2 – 3 mm) je bezpečnejší na liečbu menších lézií ako Nd YAG laser, na druhej strane však treba počítať s viacerými aplikáciami (2 – 4).(11) Jeho výhodou je jednoduchšia prevádzka a bezpečnosť ako aj nižšia cena oproti Nd YAG laseru. Využíva sa najmä pri deštrukcii plošných a tiež multifokálnych lézií či už dysplastických, resp. včasných karcinómov v Barrettovom pažeráku. Indikácie, resp. rizikové lézie sú analogické ako pri Nd YAG laseri a sú podrobne uvedené v tabuľkách l. a 2.
Fotodynamická liečba (PDT) je nontermálna metóda založená na princípe cytotoxickej reakcie v neoplastických bunkách pôsobením atomárneho kyslíka, ktorý vzniká ožiarením svetlom príslušnej vlnovej dĺžky po prechádzajúcom podaní (iv resp. perorálnom) fotosenzitizujúcej látky. Fotosenzitizujúce látky v klinickom použití v oblasti gastroenterológie predstavujú:
1. analógy porfyrínov (predovšetkým
hematoporpyrin – Fotofrin)
2. intermediárne produkty metabolizmu hemu
(deltaaminolevulová kyselina – ALA)
3. vysoko intenzívne účinkujúce chloríny
(predovšetkým meta – tetrahydroxyphenylchlorín – mTHPc – Foscan)
Tieto majú svoj najvyšší „peak“ v červenom spektre (vlnové dĺžky 630 resp. 650 nm). Po iv podaní (Fotofrin a Foscan) dochádza k maximálnej koncentrácii senzitizujúcej látky po 2 resp. 4 dňoch, zatiaľ čo pri ALA podávanej perorálne (60 mg /kg hmotnosti, rozpustenej vo vode resp. džúse) maximálna koncentrácia je prítomná už po 5 hodinách. Laserové červené svetlo, ktorým sa tumor ožiari sa prenáša špeciálnym aplikátorom cez biologický kanál endoskopu, s použitím rôznych koncových aplikátorov (bodové, difúzne, balónikové…). PDT je nontermálna metóda, pri ktorej sa používa výkon od 100 do 200 mW a celková dávka sa pohybuje v rozmedzí 450 – 500 J.(12) Fotofrin má hlbšiu penetráciu (až do 5 mm), avšak jeho nevýhodou je riziko kožnej fotosenzitivity (do 1 mesiaca), vysoká cena (do 200 000 Sk na l pacienta) ako aj nemožnosť opakovania liečby. Na druhej strane ALA – Levulan – má síce len povrchový efekt (do 2 mm), avšak jej výhody predstavuje nízka cena (cca 6 000 Sk na pacienta), krátkodobá kožná fotosenzitivita (do 2 dní) a možnosť opakovania liečby. PDT je v súčasnosti najviac skúmaná ablačná technika v liečbe Barrettovho pažeráka. Dochádza pri nej k eliminácii intestinálnej metaplázie v 75 – 80 % pacientov a k úplnému vymiznutiu Barrettovho pažeráka u 43 % pacientov. Zníženie stupňa dysplázie možno očakávať u 90 % pacientov, pričom najčastejšie ide o návrat k Barrettovmu pažeráku bez dysplázie.(13)
Kombinovaná liečba sa v poslednom čase čoraz viac využíva najmä pri včasných karcinómoch, resp. dyspláziách v Barrettovom pažeráku, kde sa kombinujú s EMR rôzne typy ablačnej liečby, pričom najčastejšie ide o kombináciu EMR s PDT, resp. s APC. Veľká nemecká štúdia publikovala 69 pacientov liečených EMR, 32 s PDT, 3 s APC a 10 s kombináciou EMR s PDT, pričom kompletná deštrukcia bola pozorovaná u 98 % pacientov.(14)
Manažment Barrettovho pažeráka je v súčasnosti nielen najviac diskutovaný, ale z prekanceróznych lézií karcinómu pažeráka aj najlepšie prepracovaný. Kľúčovú úlohu tu zohráva endobioptický monitoring, pričom základ predstavujú kvadrantové, ako aj cielené biopsie (Tabuľka 4.)(15)
Tabuľka 4. Manažment Barrettovho pažeráka
|
1. Barrettov pažerák nekomplikovaný Dlhodobá konzekventná liečba inhibítormi protónovej pumpy – PPI (prevencia vzniku dysplastických zmien *) Endobioptické kontroly raz za 1 – 2 roky Endoskopické ablatívne techniky (APC, PDT) ** |
|
2. Barrettov pažerák s dyspláziou ľahkého stupňa (LGD) Dlhodobá konzekventná liečba PPI (prevencia vzniku ťažších dysplastických zmien *) Prísne endobioptické kontroly raz za 3 až 6 mesiacov Endoskopické ablatívne techniky (EMR, APC, PDT v špecializovaných pracoviskách) |
|
3. Barrettov pažerák s dypláziou ťažkého stupňa, resp. mukózny karcinóm Potvrdenie diagnózy referenčným patológom Nutná intervenčná liečba Endoskopická – EMR, APC, PDT – na špecializovaných pracoviskách Chirurgická liečba |
|
4. Barrettov pažerák s invazívnym karcinómom Chirurgická intervencia |
* zatiaľ nie je jednoznačný názor na benefit dlhodobého podávania PPI v prevencii dysplastických zmien v Barrettovom pažeráku, i keď väčšina pracovísk preferuje podávanie PPI
** len prospektívne klinické štúdie, endoskopická terapia nie je štandardná(16)
Ak sa u pacienta s Barrettovým pažerákom po kvadrantových ako aj cielených biopsiách dvakrát po sebe nezistia dysplastické zmeny, sú indikované endobioptické kontroly v 2-ročných intervaloch. U pacientov s ľahkou dyspláziou niektorí autori doporučujú 2 endobioptické kontroly v 6-mesačných intervaloch, a potom jedenkrát ročne. Pri zistení dysplázie ťažkého stupňa, je nevyhnutné potvrdenie diagnózy referenčným patológom. Pri jej potvrdení je indikovaná intervenčná terapia či už endoskopická resp chirurgická. Alternatívu môže ešte predstavovať intenzívny monitoring v 3-mesačných intervaloch. Chirurgická terapia je oproti edoskopickej zaťažená vyššou morbiditou aj mortalitou. Endoskopickú terapiu však treba realizovať na špecializovaných pracoviskách.(16)
Endoskopická mukozálna resekcia je metódou voľby pri vizualizovanej unifokálnej elevovanej lézii. Termálne ablačné techniky sú indikované pri plošných léziách a v adjunkcii ku EMR. Fotodynamická liečba s ALA senzitizáciou je účinná pri multifokálnych léziách a tiež v kombináciách s EMR, resp. s termálnymi ablačnými technikami. Endoskopickú liečbu je potrebné vykonávať v rámci 24-hodinovej hospitalizácie. Následné endobioptické kontroly sa doporučujú v 3- resp. 6-mesačných intervaloch, a následne v1-, 3- a 5-ročných intervaloch.(14, 16)
Literatúra
1. Dancygier, H., Lightdale, C.: Endosonography in Gastroenterology, Stuttgart, Thieme, 1998, 232 – 34
2. Sharma, P., Mcquaid, K., Dent, J.: Clinical review of diagnosis and management of Barrett´s esophagus. AGA Workshop Gastroenterology 127 (1), 2004, 310 –320
3. Ell, C.: Endoscopic treatment of early esoph cancer, UEGW, Prague, GUT, A 58, 2004
4. Deinlen, P.: Pathologe 24 (5), 2003, 387 –393
5. Dítě, P., Špičák, J.: Nové trendy v digestivní endoskopické diagnostice a léčbě. Praha, Grada Publishing, 2000, 277 – 280
6. Takeshita, K., Tani, M., Inoue, H.: Endoscopic treatment of early esohpageal or gastric cancer. Gut, 40, 1997, 123 – 127
7. Rembacken, B. J., Gotoda, T., Fuji, Z.: Endoscopic mucosal resection. Endoscopy, 33, 2001, 709 – 718
8. Ell, C., May, A., Gossner, L.: Endoscopic resection of early cancer and high grade dysplasia in Barrett´s esophagus. Gastroenterology, 118, 2000, 860 – 863
9. Tamura, I.: Digestive Endoscopy,15, 2003, 39 – 43
10. Weston, A. P., Sharma, P.: NdYAG contact ablation of Barrett´s high grade dysplasia and early adenocarcinoma in Barrett´s esophagus Gastroenterology, 122, 2002, A – 187
11. Norton, J.: Argon plasma coagulation for esophageal cancer, Gastrointestinal Endoscopy, 49, 2003, 147 – 153
12. Wolfsen, H. C.,Woodward T. A.: Photodynamic therapy for dysplastic Barrett´s esophagus and early esophageal adenocarcinoma, Mayo Clin Proc. 77, 2002, 1176 – 1181
13. Overholt, B. F., Panjehpour, M.: Photodynamic therapy in the management of Barrett´s esophagus with dysplasia. Gastroint Surg, 4, 2000, 129 – 130
14. May, A., Gossner, L.: Acute phase and long term results of local endoscopic therapy for intraepithelial high grade dysplasia and early adenocarcinoma in Barrett´s esophagus. Gastroenterology, 122, 2002, A – 287
15. Reid, B.J., Blount, P., Feng, Z. et al.: Optimizing endoscopic bioptic detection of early cancers in Barrett´s high grade dysplasia. Am J. Gastroent, 95, 2000, 3089 – 96
16. Sampliner, R. E.: Updated guidelines for diagnosis surveilance and therapy of Barrett´s esophagus. Am J. Gastroent, 97, 2002, 1888 – 1895