Peter Mlkvý
Napriek tomu, že incidencia karcinómu žalúdka má všeobecne klesajúcu tendenciu, v niektorých oblastiach sveta predstavuje druhú najčastejšiu príčinu smrti a podľa posledných epidemiologických štúdií zomiera ročne na diagnózu karcinómu žalúdka približne 1 milión ľudí.(1) Pozoruje sa pomerne výrazná geografická internacionálna ako aj intranacionálna variabilita v incidencii, od najvyššej – 80/100 000 prípadov v Japonsku – až k najnižším – 7/100 000 prípadov v USA. Incidencia karcinómu žalúdka na Slovensku predstavovala 18,7/100 000 a mortalita 14,6/100 000 (r. 1999).(2) Všeobecne je pomerne stabilná predominancia karcinómu žalúdka u mužov voči ženám (s pomerom cca 2:1). Intestinálny typ karcinómu žalúdka dominuje v rizikových geografických oblastiach (Japonsko, Kórea, Chile, Kolumbia…) pričom je závislý od známych prekanceróznych stavov (ako napr. atrofická gastritída s inkompletnou intestinálnou metapláziou a s dyspláziou) a je častejšie lokalizovaný v distálnejších častiach žalúdka s výskytom v pokročilejšom veku. Oproti tomu difúzny typ adenokarcinómu žalúdka má pomerne konštantnú incidenciu v rôznych krajinách s približne rovnakým výskytom u mužov a žien. Vzniká bez jednoznačných známych prekurzorov, s lokalizáciou v celom žalúdku a s výskytom prevažne v mladšom veku života. Incidencia karcinómu žalúdka (ktorý bol v tridsiatych rokoch 20. storočia v mnohých krajinách na prvom mieste zo všetkých karcinómov) v posledných dekádach dramaticky poklesla na pomerne stabilnú úroveň, zatiaľ čo incidencia difúzneho karcinómu zostala takmer konštantná. V poslednej dekáde možno pozorovať vzostup incidencie včasného adenokarcinómu žalúdka (EGC) ako u hospitalizovaných pacientov, tak aj v populačných štúdiách vo viacerých krajinách.(3) Difúzny typ sa vyskytuje v mladšej vekovej skupine, prevažne u žien, zatiaľ čo intestinálny typ v staršej vekovej skupine s prevahou u mužov. Intestinálny typ je výrazne asociovaný s intestinálnym metaplastickým epitelom, zatiaľ čo difúzny s non-intestinálnym epitelom. Dlhodobým sledovaním sa zistilo, že pomer inestinálneho voči difúznemu karcinómu poklesol v každej krajine.To znamená, že kauzálne faktory pre intestinálny typ karcinómu žalúdka postupne miznú. Intestinálny typ je ovplyvňovaný environmentálnymi faktormi, zatiaľ čo difúzny je nimi ovplvyvňovaný v podstatne menšej miere a hlavnú úlohu pri jeho vzniku hrajú pravdepodobne genetické faktory. Kombinácie početných génových zmien nájdených pri karcinóme žalúdka sú rozdielne podľa histologických typov, a to pre dobre diferencovaný (alebo intestinálny) typ a slabo diferencovaný (alebo difúzny) typ. P 53, met, APC a erbB2 sa vyskytujú u dobre diferencovaného typu, zatiaľ čo u nediferencovaného prevláda RER* (génová instabilita) a K-ras. Spolu u oboch typov pri včasnej karcinogenéze možno pozorovať zvýšenú aktivitu telomerázy, CD44 abnormálnu transkripciu s obsahom intronu 9, génovú instabilitu a tiež aj mutáciu p53. Často býva prítomná amplifikácia protoonkogénov ako EGFR (epidermal growth factor receptor gene), c-myc, hst l, int-2 gene, ktorá predstavuje zlú prognózu. Pararelne s amplifikáciou protoonkogénov je častá aj inaktivácia tumor-supresorových génov, ako už spomenutého P 53 (17p) a tiež Rb (19q), APC (5q) a MTS 1 (p16 9p).(3, 4 ,5) Slabo diferencované alebo nediferencované typy zodpovedajú difúznemu typu karcinómov a dobre diferencované typy korešpondujú s formovanými žliazkami alebo intestinálnymi typmi karcinómov.
Patogenéza rakoviny žalúdka je multifaktoriálna, pričom kľúčovú úlohu hrajú environmentálne a genetické faktory. Z environmentálnych škodlivých faktorov je na prvom mieste predovšetkým životospráva a spôsob stravovania s výraznou zložkou solí a nitrozozlúčenín (endogénnych a exogénnych), ktoré sú známymi irritanciami žalúdočnej mukózy. Nepravidelné stravovanie, veľmi rýchla konzumácia jedla a prejedanie sa môže byť kofaktorom vzniku karcinómu žalúdka, ako aj karcinómu kardie.(6) Známy je deštrukčný vplyv antioxidantov a voľných radikálov najmä u hypochlorhydických pacientov.(7) Pri zvýšenej hladine nitritov u súčasnej hypochlórhydrie sa zistila výrazná aktivita nitrát-konvertujúcich anaerobných baktérií. Zistilo sa, že oxidatívny a nitrozatívny stres asociovaný s inflamáciou hrá významnú úlohu v karcinogenéze žalúdka ako mediátor DNA poškodenia a bunkovej proliferácie.(4) Z ďaľších zložiek sa ako škodlivé popísali potraviny s vysokým obsahom škrobu, ďalej údeniny, nízky príjem živočíšneho tuku a tiež nízky príjem bielkovín, avšak u žiadneho špecifického dietologického agensa sa nepodarilo dokázať jeho úlohu silného kauzálneho karcinogénu. Ochranné faktory sú pomerne známe. Ide predovšetkým o ovocie, zeleninu, kyselinu askorbovú, alfa-tokoferol, selén, beta-karotén, cibuľu, stravu bohatú na vlákniny, pričom ochrannú bariéru predstavuje aj žalúdočná kyselina. V intervenčných výskumoch sa zistila menšia redukcia mortality u skupín s vyšším denným obsahom alfa-tokoferolu, beta-karoténov a selénu, avšak nie u skupín s inými ochrannými zložkami ako kyselina askorbová a retinol.Významným faktorom poklesu intestinálneho typu karcinómu žalúdka je už temer všeobecné používanie konzervácie potravín zmrazovaním, (ktoré postupne vytláča konzerváciu údením a solením), čím sa znižujú možnosti ich kontaminácie baktériami a plesňami. U fajčiarov sa v niektorých kohortných štúdiách zistil zvýšený výskyt karcinómu žalúdka (1,5- až 3-násobný) avšak bez „dose-response“ dôkazu. Úloha konzumácie alkoholu pri karcinóme žalúdka zostáva sporná.
Helicobacter pylori je v súčasnosti považovaný za etiologický faktor v tumorigenéze žalúdka tak u adenokarcinómu žalúdka ako i u non-Hodgkinových lymfómov. Infekcia H. pylori s následnou inflamáciou a tkanivovou regeneráciou, ktorá sa odkláňa od gastrickej diferenciácie smerom k „intestinálnemu fenotypu“. Tento je považovaný za prekancerózu vedúcu k intestinálnemu typu karcinómu žalúdka, pričom nekontrolovaná aktivácia intestinálne špecifických transkripčných faktorov môže byť jedným z dôležitých stupňov karcinognézy. Z množstva popisovaných ciest karcinogenézy H. pylori infekcie treba spomenúť aj mutáciu tumor supresorového génu p-53-Rb a reaktiváciu telomerázy,(8) ako aj zvýšenú expresiu ornitín dekarboxylázy (ODC), gastrínu a cyklooxygenázy (COX)-2.(9) H. pylori ďalej iniciuje metyláciu E kadherinu, prítomného tak vo včasných ako aj pokročilých karcinómoch.(9) Dôležitým faktorom je nesporne stupeň a distribúcia inflamácie spôsobenej infeckiou H. pylori.(10) Gastritída antrálneho typu je silne asociovaná s excesívnou produkciou žalúdočnej kyseliny a s vysokým rizikom vzniku duodenálnych ulkusov. Naopak gastritída involvujúca „kyselinotvorný“ korpus vedie k hypochlorhydrii, progresívnej atrofii sliznice žalúdka a ku zvýšenému riziku žalúdočného karcinómu. Ak infekcia H. pylori s následnou chronickou gastritídou vznikne v mladom veku, riziko vzniku karcinómu žalúdka (intestinálneho typu) je asi 5 až 6-krát vyššie. Internacional Agency for Research on Cancer zaradila H. pylori do1. skupiny karcinogénov. Hoci asociácia medzi H. pylori a karcinómom žalúdka je pomerne jasná, zatiaľ sa nepodarilo jednoznačne identifikovať ostatné kofaktory. U väčšiny ľudí s H. pylori infekciou vznikne chronická gastritída, približne u l % karcinóm žalúdka a v asi 20 % peptická vredová choroba, avšak výrazná väčšina je asymptomatická. Určité podtypy H. pylori (typ I.) so sekréciou cytotoxín-asciovaného proteínu a vakuolizačného cytototoxínu (Cag A) môžu viesť k produkcii virulentných podtypov vyvolávajúcich karcinóm. Protilátky proti proteínu Cag A sa našli častejšie u pacientov s karcinómom žalúdka ako u kontrôl. Podobne aj pacienti s pomerom séropozitivity (vyšším ako 6,3) sú rizikoví pre vznik žalúdočného lymfómu. Non-Hodgkinov lymfóm nízkeho stupňa (MALT lymfóm-mucosa asssociated lymphoma tissue) regredoval po antibakteriálnej liečbe. U veľkej väčšiny pacientov s H. pylori asociovanou gastritídou však nedochádza ku vzniku karcinómu žalúdka. Cytotoxické podtypy s expresiou vakuolizačného cytotoxínu (Vac A, 87kD) a cytotoxín-asociovaný proteín (Cag A,128 kD) sú často asociované s vážnejšími non-kanceróznymi ochoreniami, ako napr. vredová choroba duodena s tvorbou sérologických protilátok voči Cag A a Vac A .(11)
Dôkaz Epstein Barrovho vírusu (EBV) sa v poslednom čase zistil vo viacerých krajinách asi u 7 – 10 % žalúdočných karcinómov. Klasické proteíny asociované s bunkovou transformáciou EBV infekcie LMP1 a EBNA 2 sa nedokázali u týchto karcinómov, avšak EBNA1 sa dokázal u väčšiny tumor-asociovaných buniek. Navyše sa pozorovala signifikantná lymfoidná infiltrácia s obsahom EBV DNA v bunkách žalúdočného karcinómu. Ide o špeciálny typ karcinómu, zvaný medulárny karcinóm s lymfoidnou strómou, ktorý je veľmi podobný nediferencovanému karcinómu nazofaryngu, už dávnejšie známeho silnou asociáciou s EBV.(12)
Jedinou dobre rozpoznateľnou genetickou predispozíciou vedúcou ku vzniku žalúdočného karcinómu je HNPCC (Hereditary Non polyposis colorectal cancer), spôsobené genetickým poškodením a krížením (mismatch) reparačných génov. Ochorenie je omnoho častejšie v kolorektálnych lokalitách, pričom už bolo popísaných aj niekoľko žalúdočných karcinómov. Známe prekancerózne stavy pre karcinóm žalúdka sú chronická atrofická gastritída (prevažne u mladších ľudí), intestinálna metaplázia (jej inkompletná, resp. III. forma), dysplázia, čiastočne resekovaný žalúdok (viac ako 15 rokov i pre benígnu príčinu), hypertrofická gastropatia (M. Ménetriér), polypy žalúdka (hlavne adenomatózne), perniciózna anémia, ale aj tiež belosi s HLADQB1*0301, rodinná anamnéza karcinómu žalúdka, HNPCC pozitivita a EBV pozitivita.
Z environmentálnych faktorov sú rizikovejší pacienti s vyšším príjmom solí, N-nitróz-zlúčenín (nitritov a nitrátov hlavne v údenej strave), nízkou konzumáciou ovocia a zeleniny, pacienti vystavení žiareniu, pracovníci s azbestom a pravdepodobne aj fajčiari.
Chronická atrofická gastritída (prevažne typ C, čiastočne aj B – podľa Sydney klasifikácie) s intestinálnou metapláziou predstavuje riziko 5 – 13 % (oproti normálnej populácii) vzniku karcinómu žalúdka, predovšetkým u mladších vekových skupín, kedže sa histopatologické zmeny v poradí: intestinálna metaplázia (rizikovejší je inkompletný variant) – dysplázia – karcinóm žalúdka, vyvíjajú v približne 20-ročnom časovom horizonte. Pararelne s vývojom chronickej atrofickej gastritídy je u pacientov s achlórhydriou riziko ohrozenia karcinómom asi 7-krát vyššie ako u porovnávacej skupiny.(3, 4, 13)
Intestinálna metaplázia môže byť čiastočným substrátom atrofickej gastritídy. U zrelých a pokojných foriem inetstinálnej metaplázie s vytváraním vysokodiferencovaných klkov a krýpt (takzvaná kompletná forma) sa nepredpokladá malígne zvrhnutie. Proliferatívna forma vykazujúca rozličné formy dysplázie (tzv. inkompletná forma) si naproti tomu vyžaduje pravidelné morfologické kontroly. Intestinálna metaplázia delí tiež podľa produkcie mucínov (dg na báze monoklonálnych protilátok mAb Das-l) na I., II. a III. formu, pričom za rizikovú sa považuje III. (sulfomucín) resp. kolonická forma, silne asociovaná s karcinómom žalúdka.(10) Epitelová atypia s proliferačnou tendenciou („border line lesion“) sa považuje za klasickú prekancerózu a obligátny stupeň ku včasnému karcinómu žalúdka. Na druhej strane je však známe, že niekedy aj ťažké dysplastické zmeny žalúdočnej sliznice môžu vymiznúť.(13)
Parciálna resekcia žalúdka pre benígnu príčinu je všeobecne považovaná za riziko vzniku karcinómu pahýla s rizikom asi 15-krát vyšším ako u bežnej populácie. Duodenogastrický reflux ako aj stály reflux žlče u Billroth II resekcií, atrofická gastritída a zmena mikrobiálneho prostredia sú považované za patognomické, ako dokazujú aj experimentálne modely s pridávaním nitrózlozlúčenín (N-nitro N-nitrózoguanidínu) do stravy.(14) Výraznejšie sú ohrození pacienti s jednoduchou gastroenterostómiou a Billroth II resekciou s retrokolickou anastomózou. U Billroth II resekcie sa atrofická gastritída pahýla objavuje už po 5 rokoch a po 15 rokoch je prítomná už v 90 %, kým pri resekcii Billroth I sa začína objavovať až po 10 až 15 rokoch od operácie ( je prítomná asi v 30 %). Preto u pacientov s viac ako 15-ročnou anamnézou parciálnej resekcie žalúdka by sa mali robiť pravidelné endoskopické kontroly v asi 2-ročných intervaloch.(14)
Pri hypertrofickej gastropatii (M. Ménétriér) sú prítomné obrovské riasy korporálnej sliznice. Histologicky ide o foveolárnu hyperpláziu.V približne 10 % prípadov môže dôjsť ku vzniku karcinómu žalúdka, často multicentrického s tendenciou k difúznej infiltrácii.
Medzi žalúdočnými polypmi predstavujú najvyššiu incidenciu karcinómov adenomatózne polypy, ktoré sa však (na rozdiel od kolonu) v žalúdku vyskytujú veľmi zriedkavo. Riziko zvrhnutia je väčšie u väčších a širokobázických polypov tzv. III. stupňa Nakamurovej klasifikácie (až v 70 %), zatiaľ čo polypy menšie a na užšej stopke (I. a II. stupňa) sú pomerne benígne.V žalúdku však prevládajú hyperplastické polypy (predstavujúce až 80 % všetkých polypov), ktoré samé osebe nepredstavujú výraznejšie riziko vzniku karcinómu, avšak pomerne často možno pozorovať, že sa nezvrhne samotný polyp, ale sliznica v tesnom okolí, ktorá ho nepokrýva (približne v 12 %). Z toho dôvodu by sa malo u polypov vždy pátrať po možnom karcinóme v nejakej inej oblasti žalúdka.(15, 16)
Pri pernicióznej anémii sú charakteristické slizničné zmeny v zmysle atrofickej gastritídy korpusu pri intaktnej antrálnej sliznici a spravidla pozitivitou protilátok proti parietálnym bunkám (APCA). Riziko voči normálnej populácii sa pohybuje v širokom spektre od 0,5 po 20 %, pričom predilekčné miesto karcinómu predstavuje proximálna časť žalúdka.(3)
Keďže neexistuje žiadna štandardná skríningová metóda na diagnostiku karcinómu žalúdka, je potrebné dispenzarizovať na gastroenterologických pracoviskách pacientov so známymi prekanceróznymi stavmi. Patria sem predovšetkým mladí pacienti s ťažkou chronickou gastritídou (typ C) pri perzistujúcej H. pylori infekcii (najmä I. typu) a pacienti s chronickou atrofickou gastritídou so sprievodnou intestinálnou metapláziou najmä tzv. inkompletného, resp. sulfomucín-pozitívneho typu (typ III.). Zvýšené riziko možno pozorovať aj u pacientov po parciálnej resekcii žalúdka pre benígnu príčinu (najmä Billroth II.) pri náleze adenomatóznych polypov a pri pernicióznej anémii. Pomerne zriedkavé diagnózy ako M. Menétriér, EBV infekcia a pacienti s hereditárnym non-polypóznym karcinómom kolorekta predstavujú zvýšené riziko vzniku karcinómu žalúdka. U týchto pacientov je potrebná prísna dispenzarizácia s pravidelnými endobioptickými kontrolami.
Literatúra
1. Schandl, L., Malfertheiner, P., Ebert, M. P.: Prevention of gastric Cancer. Dig Dis 2002; 20: 8 – 22
2. Health Statistic Yearbook Slovak republic 2002: 67 – 73
3. Correa, P., Chen, V.: Gastric cancer. Cancer Surv 1994; 19: 55 – 76
4. Youassa, Y.: Control of gut differentiation and intestinal type gastric carcinogenesis, Nat Rev Cancer 2003; 3 (8): 592 – 600
5. Kodana, Y., Inokuchi, K., et al.: Grown patterns and prognosis in early gastric carcinoma. Cancer 1998; 61: 520 – 528
6. Cai, L., Zheng, Z. L.: Risk factors for gastric cancers. World Journal of Gastroenetrology 2003; 9 (2): 172 –178
7. White, K. L., Chalmers, D. M. et al.: Dietary antioxydants and DNA damage – a randomized study. Br J Nutr 2002; 88 (3): 265 – 271
8. Lan, J., Xiong, Y. Y., et al.: H.p.infection generated gastric cancer through p53-Rb tumor-supressor system mutation and telomerase reactivation.World Jgastroent 2003; 9 (1): 54 – 8
9. Konturek, P. C., Rembiasz, K. et al.: Gene expression ODC, COX2 and gastrin in gastric mucosa infected with H.P. Dig Dis and Scienc 2003; 48 (1): 36 – 46
10. Chan, A. O., Lam, S. K., et al.: Promoter methylation of E cadherin in gastric mucosa with H.P. Gut 2003; 52 (4): 502 – 506
11. Kuipers, E. J., Perez, G. I. et al.: H. pylori and atrophic gastritis: Importance of cagA status. J N C 1999; 89: 1777 – 1782
12. Hungermann, D., Muller, S. et al.: Low prevalence of latently EBV infected cells in chronic gastritis. Micros ResTech 2001; 53 (6): 409 – 413
13. Mirza, Z. K., Das, K. K., et al.: Gastric intestinal metaplasia as detected by a monoclonal antibody is a highly associated with gastric adenocarcinoma Gut 2003; 52 (6): 807 – 812
14. Kondo, K.: Duodenogastric reflux and gastric stump carcinoma. Gastric Cancer 2002; 5(1): 16 – 22
15. Nakamura, K., Veyama, T., Yao, T.: Pathology and prognosis of gastric carcinoma. Cancer, 1996;70: 1030 – 1034
16. Hirota, T., Okada, T., et al.: Praecursors of gastric cancer. Histogenesis of gastric cancer with special significance of adenoma as a praecancerosis. 1994; 234 – 244