Rudolf Hyrdel
Ide o široké spektrum nádorov so spoločnými charakteristickými vlastnosťami, ktoré sa v mnohom výrazne líšia od „klasických“ GI nádorov. Podmienkou objavenia a poznávania NET bolo objavenie ich produktov – tkanivových peptidových hormónov a poznanie ich funkcie. Do skupiny NET tráviaceho traktu patria: 1. neuroendokrinné nádory pankreasu (ostrovčekové nádory), 2. karcinoidné nádory žalúdka a črevného traktu. V súčasnosti je známych takmer 100 peptidov, ktoré tieto nádory môžu produkovať. Môžu účinkovať ako klasické hormóny, avšak môžu mať aj účinok parakrinný, autokrinný a neurokrinný. Pankreatické NET a NET s karcinoidovým rysom (karcinoidové nádory) majú veľa spoločných cytologických aj histologických vlastností. Jednou z nich je ich príslušnosť k tzv. APUD systému, preto bývajú označované aj ako APUDómy. Podľa produkcie konkrétneho amínu (peptidu) ich nazývame aj gastrinómy, inzulinómy, VIPómy, somatostatinómy atď.
NET tráviaceho traktu môžu byť: 1. solitárne (inzulinómy), 2. viacpočetné v rámci jedného orgánu (gastrinómy), 3. mnohopočetné, postihujúce viaceré endokrinné tkanivá a orgány. Tieto mnohopočetné nádory a nádorčeky sú súčasťou dedičného, autozomálne dominantného ochorenia, nazývaného aj mnohopočetná endokrinná neoplázia I. typu (MEN-I). Podľa objaviteľa sa nazýva aj Wermerov syndróm. Jeho súčasťou sú inzulinómy, gastrinómy, hyperparatyreóza na podklade hyperplázie, alebo adenómu príštitných teliesok, ale môžu sa vyskytnúť aj adenómy hypofýzy, štítnej žľazy, alebo nadobličiek Obidva druhy NET tráviaceho traktu, t.j. pankreatické (ostrovčekové) aj neuroendokrinné nádory žalúdka a čreva (karcinoidové) rozdeľujeme podľa produkcie špecifických hormónov spôsobujúcich typický klinický obraz na nádory funkčné a nefunkčné. Za funkčné nádory sa považujú tie, ktoré vyvolávajú typické klinické príznaky. Nefunkčné nádory buď nesecernujú žiadne peptidy, alebo produkujú peptidy bez špecifických klinických prejavov.
Genetika dedičných syndrómov spojených s NET pankreasu a karcinoidmi. Molekulárna biológia prináša nové možnosti v identifikácii a lokalizácii rôznych typov genetických defektov spôsobujúcich syndrómy mnohopočetných endokrinných neoplázií. V súčasnosti rozpoznávame 3 skupiny týchto syndrómov. Sú to MEN-I, MEN-IIa, a MEN-IIb syndrómy.
1. MEN I syndróm predstavuje postihnutie a vývoj nádorov hypofýzy, endokrinnej časti pankreasu a príštitných teliesok. MEN II je charakterizovaný nádorovým postihnutím štítnej žľazy a nadobličiek. Podskupina MEN II a môže mať okrem štítnej žľazy a nadobličiek postihnuté aj príštitné telieska. Oba syndrómy sú výsledkom jednej alebo viacerých genetických odchýliek, ktoré sú dedičné ako autozomálne dominantné ochorenia s nekompletnou penetráciou a variabilnou expresiou. Presný charakter genetického defektu u pacientov s MEN I syndrómom nie je dosiaľ známy. Defekt je lokalizovaný do chromozómu 11q12-13 neďaleko lokusu pre glykogénovú fosforylázu priečne pruhovaných svalov. Predpokladá sa, že tzv. MEN-I gén je tumor supresorický gén. Z patologicko-anatomického pohľadu sa delili neoplastické útvary pochádzajúce z buniek ostrovčekov pankreasu na: 1. generalizované hyperplázie, 2. mikroadenómy (solitárne), 3. generalizovanú adenomatózu, 4. karcinómy. V rámci MEN I syndrómu sa môžu vyskytovať všetky štyri typy endokrinných lézií, ale častejšie sú prvé 3 typy. Bývajú spojené v 16 % prípadov s nádormi adenohypofýzy a až v 80 % prípadov s nádorovými zmenami v príštitných telieskach (Weber a Jensen, 1996).
Novšie WHO delenie je nasledovné: 1. Dobre diferencované NET – s dobrou prognózou, 2. Dobre diferencované NET s neistou prognózou, 3. Dobre diferencované endokrinné karcinómy – nízkeho stupňa malignity a 4. Zle diferencované endokrinné karcinómy – vysokého stupňa malignity. Toto delenie je špecifické pre jednotlivé postihnuté orgány, pričom sa berie do úvahy veľkosť nádoru, lokálna invázia, počet mitóz na 10 zorných polí, percentuálne vyjadrenie Ki 67. Do 1. skupiny patria nádory menšie ako 2 cm s menej ako 2 mitózami, indexom Ki 67 nižším ako 2 %. Do 2. skupiny patria nádory väčšie ako 2 cm, s viac ako 2 mitózami, s KI 67 vyšším ako 2 %, alebo aj s vaskulárnou inváziou, s dobrou alebo strednou diferenciáciou tumoru, s lokálnou inváziou, alebo lokálnymi MTS, s počtom mitóz od 2 do10 a indexom Ki 67 vyšším ako 5 %. Do 4. skupiny patria malobunkové endokrinné karcinómy s prítomnými nekrózami s viac ako 10 mitózami a indexom Ki 67 vyšším ako 15 %. (Ramage, Davies, Ardilt et al. 2005).
Klinické prejavy závisia od typu a množstva secernovaného dominantného hormónu. Secernujúce nádory sa môžu klinicky prejavovať už pri veľkosti menšej ako l cm. Tzv. nefunkčné alebo nesecernujúce endorinné nádory sa prejavujú až lokálnymi príznakmi, alebo celkovými nešpecifickými príznakmi nádorového ochorenia.
Funkčné nádory. Väčšina NET pankreasu produkuje veľký počet hormónov. Je zaujímavé, že vo vysokom percente nádorov (asi 50 %) imunohistochemicky potvrdená prítomnosť jednotlivých hormónov nezodpovedá klinickému obrazu, ktorý nádor spôsobuje.
Nefunkčné NET nádory sa podľa viacerých prameňov podieľajú na incidencii PET 25 – 50 %. Jensen a Norton, 1998, ktorí zozbierali najväčší súbor pacientov s NET- (NIH-Bethesda), uvádzajú incidenciu nefunkčného PP-ómu ako 1 – 2 nové prípady na l milión obyvateľov za rok. Podobnú incidenciu udávajú aj pre nefunkčné nádory so žiadnym identifikovaným peptidovým hormónom.
Inzulinóm je inzulín produkujúci nádor vyrastajúci z endokrinného systému Langerhansových ostrovčekov, spôsobujúci symptómy hypoglykémie. Vo veľkej väčšine sa vyskytuje v pankrease, a to v hlave, tele aj chvoste. Len zriedka sa nachádza v duodene, ileu a pľúcach. Takýchto, tzv. ektopických inzulinómov je od l do 3 %. Väčšinou sú malé veľkosti l až 3 cm. Sú takmer vždy solitárne, opúzdrené. Ak sú viacpočetné, musíme myslieť na syndróm MEN I. Viac ako 80 % inzulinómov je benígnej povahy – adenómy. Vysokomalígne nesidioblastómy sa nachádzajú v asi 4 %.
Klinické prejavy. Inzulinómy sa vyskytujú u ľudí vo veku 20 – 75 rokov. Postihujú častejšie ženy (60 %). Prejavujú sa najmä symptomatológiou hypoglykémie. Väčšina pacientov má príznaky neuroglykopénie. Asi 40 % pacientov má nadváhu. Symptómy bývajú vyvolané aj sekundárnou reakciou katecholamínov na stresovú hypoglykemickú situáciiu t.j.: strach, palpitácie srdca, slabosť, únava, bolesť hlavy, tras, potenie.
Diagnostika. Kritériom diagnostiky inzulinómu je tzv. Wippleovo trias: 1. hypoglykemické symptómy, 2. krvný cukor pod 2 mmol/l, 3. úprava klinického stavu po podaní glukózy. Užitočný je hladový test, pri ktorom zistíme neadekvátne vysoké hodnoty inzulínu v porovnaní s nízkymi hodnotami glykémie. U väčšiny pacientov sa vyvinie hypoglykémia behom 24-hodinového hladovania, zriedka až po 72 hodinách (Škrha 2001). Diagnostickú cenu má aj pomer hodnôt plazmatického inzulínu ku glykémií vyšší ako 3. Vo veľkých súboroch dosiahol validitu vyššiu ako 98 %. Pre dg. inzulinómu svedčí aj hladina proinzulínu prevyšujúca 25 % hodnoty hladiny inzulínu. V prípade hodnoty prevyšujúcej 40 % je reálne podozrenie na nezrelý, malígny nádor. Stanovenie hladiny C peptidu je veľmi dôležité pre odlíšenie samopoškodzujúcich sa pacientov (psychiatrických) exogénnym inzulínom. Lokalizácia inzuliómu a robí pomocou USG, CT, MR, alebo AG. V ostatonom čase je najefektívnajšia endoskopická USG. Pozri obr č. 1.
V MFN v Martine je možnosť urobiť selektívny intraarteriálny kalciový test, ktorý slúži na lokalizáciu okultných inzulinómov, ktoré sú nelokalizovateľné pomocou USG, CT, MR, alebo klasickej AG) pozri obr. č. 2.
Liečba inzulinómu. Jediná efektívna liečba je chirurgické odstránenie nádorového tkaniva.
Gastrinóm. Je druhým najčastejším funkčným nádorom pankreasu. Produkuje predovšetkým gastrín, ktorý je zodpovedný za Zollinger-Ellisonov syndróm (komplikované peptické vredy, hypersekrécia HCl a tzv. non beta bunkový nádor pankreasu). Uvedený syndróm bol opísaný v roku 1955.
Na Slovensku sa sérový gastrín vyšetruje vo FN v Martine od roku 1976. Každoročne bolo zachytených 4 – 6 nových pacientov so ZES, t.j. 0,8 až 1,2 nového prípadu/1 milión a 1 rok. Spolu s Dánskom a Švédskom sa Slovensko zaraďuje medzi krajiny s najvyššou záchytnosťou ZES na l milión obyvateľov. Asi 75 % gastrinómov je sporadických a 25 % má familárny výskyt spojený s prítomnosťou MEN I syndrómu.Na grafe č. 1. je ukázaná ročná záchytnosť nových pacientov so ZES.
Klinické prejavy. Predpokladá sa že, gastrinómy sú zodpovedné za 0,1 % všetkých dvanástnikových vredov. Gastrinóm sa nájde asi u jedného z 50 – 100 pacientov s recidivujúcimi vredmi po chirurgických výkonoch. Najčastejšími klinickými príznakmi sú vredové bolesti, prítomnosť peptických vredov s recidivujúcimi komplikáciami a rezistenciou na bežné terapeutické postupy. Vredy sa objavujú aj na atypických miestach, v ezofágu, alebo postbulbárne. Patognomický význam môže mať súčasný výskyt vodnatých hnačiek (vyše 40 %), ktoré sa u pacientov s bežnými peptickými vredmi nevyskytujú. Na grafe č. 2 je znázornený percentuálny výskyt klinických príznakov pacientov so ZES.
Viac ako 70 % gastrinómov má malígny charakter. Pretože medzi histologickými známkami malignity a biologickými vlastnosťami nádoru je pomerne nízka korelácia, najlepším kritériom je prítomnosť metastáz. Gastrinómy metastazujú najčastejšie do regionálnych LU a do pečene, ale aj do sleziny, kostí, mediastína, peritonea a do kože. Metastázovanie zásadne ovplyvňuje prognózu pacienta. Z pacientov bez metastáz prežíva 5 rokov až 90 % , s metastázami prežíva 5 rokov len 20 – 30 % pacientov.
Diagnostika gastrinómu je založená na laboratórnom potvrdení vysokých hodnôt bazálneho sérového gastrínu (BSG) pri súčasnej hypersekrécii HCl. Vysoké hodnoty BSG môžu mať aj pacienti so sekundárnou hypergastrinémiou pri achlórhydrických stavoch. Za jednoznačne pozitívne sa považujú hodnoty BSG nad 1000 pg/ml, avšak podozrenie na ZES je už pri hodnotách nad 100 pg/ml. V prípade hraničných hodnôt (100 – 150 až do 500 pg/ml) treba robiť provokačné diagnostické testy (sekretínový, glukagónový, kalciový, proteínový). Tieto testy slúžia na dif. diagnostiku hypergastrinemických stavov, čo sú okrem ZES aj syndróm ponechaného izolovaného antra, sťažená pasáž žalúdkom pri pylorostenóze, hyperplázia antrálnych G buniek a vzácne aj generalizovaná mastocytóza s nadprodukciou histamínu Pacienti po resekcii žalúdka aj s dokázaným ZES môžu mať hodnoty BSG nižšie ako 100 pg/ml (Hyrdel, 2002).
Sekretínový test je základným dg. testom. Využíva sa vlastnosť nádorových buniek paradoxne zvýšiť uvoľnenie gastrínu, na rozdiel od „normálnych“ antrálnych G-buniek, ktoré produkciu gastrínu po podaní sekretínu znížia. Za pozitívnu odpoveď považujeme vzostup sérového gastrínu o viac ako 150 pg/ml oproti bazálnej hodnote SG. Ešte pred vyšetrením BSG treba vyšetriť bazálny výdaj kyseliny (BAO). Ten by mal byť minimálne 15 mmol H+/h u pacienta s neresekovaným žalúdkom a viac ako 5 mmol H+/h po resekcii žalúdka (Mignon, Jensen, 1995, McGuigan, 1998, Berna, Hoffman, Long a spol., 2006).
Lokalizácia gastrinómu. Väčšina gastrinómov je menšia ako 1 – 2 cm a približne polovica gastrinómov je viacložisková. To znamená, že väčšina nádorov zostáva aj po USG, CT a klasickom AG vyšetrení nelokalizovaná a pri veľkosti pod 1 cm aj nelokalizovateľná (40 – 60 %). V pankrease je gastrinóm uložený najčastejšie v oblasti hlavy. Z extrapankreatických lokalizácií, ktoré sa vyskytujú v rôznych súboroch v polovici až dvoch tretinách prípadov, je najčastejšia v stene duodena (McGuigan, 1998). Selektívny intraarteriálny sekretínový test (SIAST) s odbermi krvi z hepatálnych vén na stanovenie koncentrácie peptidových hormónov je jeden z najlepších testov, ale je veľmi náročný. Je založený na stanovení koncentrácií GI hormónov v pečeňových žilách (gastrín, inzulín, C-peptid, VIP,…), ktoré sú odpoveďou na aplikáciu provokujúcej látky (sekretín, kalcium, glukagon) do nutričnej artérie. Pomocou scintigrafického vyšetrenia somatostatínových receptorov s pomocou radioaktívnou látkou označeného somatostatínového preparátu (Octreoscan) možno gastrinómy dobre lokalizovať Podrobnejší popis metódy pozri v kapitole význam Octreoscanu v dg. NET. Farebná dopplerovská ultrasonografia sa ukazuje ako perspektívna metóda na lokalizáciu endokrinných nádorov za pomoci kontrast zvyšujúcich látok. Neinvazívna a pritom pomerne presná je endoskopická USG, ktorá má však tiež svoje obmedzenia. Je ním predovšetkým komplikovaný prístup k pankreasu a hornej časti duodena u pacientov so ZES po opakovaných resekčných výkonoch na žalúdku. Z ôsmich takýchto prípadov bol gastrinóm lokalizovaný len u dvoch (vlastné pozorovanie). V ostatnom čase sa v lokalizačnej diagnostike využíva aj pozitrónová emisná tomografia. Moderná výpočtová technika umožňuje aj fúzie nálezov jednotlivých vyšetrení, ako sú CT, NMR, PET, prípadne Octreoscan.
Liečba sporadického gastrinómu. Optimálnou liečbou je úplné chirurgické odstránenie nádoru. Zlyhanie lokalizačnej diagnostiky nás núti žiadať chirurga o probatórnu laparotómiu s pokusom lokalizovať tumor intraoperatívne. Aj pri rozsiahlych chirurgických výkonoch sa nepodarí lokalizovať 10 – 20 % gastrinómov. Z tých, čo sa nájdu, je takmer 90 % lokalizovaných v tzv. gastrínomovom triangule. Paliatívna liečba. V prípade neschopnosti lokalizovať nádor alebo odmietania operačného riešenia sme povinní liečiť pacienta paliatívne tak, aby sme zabránili komplikáciám vredovej choroby. Individuálnu antisekrečnú liečbu udržujeme tak, aby sekrécia tesne pred podaním nasledujúcej dávky neprekračovala hodnotu 10 mmol H+/h BAO, ak je bez resekcie. Po resekcii sa považuje za bezpečnú hodnota BAO pod 1 mmol H+/h (Mignon a Jensen, 1995). Používame inhibítory protónovej pumpy (PPI), Omeprazol, Lanzoprazol, Pantoprazol alebo Rabeprazol v dávkach 2 – 6 násobne vyšších ako pri liečbe jednoduchej peptickej vredovej choroby. Dávky Omeprazolu sa pohybujú od 20 do 120 mg/24 hodín. Intenzívna antisekrečná ličba sa používa aj v príprave pacienta pred operáciou, počas operácie, ale musí sa v nej pokračovať aj niekoľko dní až týždňov aj po úspešnej operácii. Ojedinele, tam kde zlyháva farmakologická antisekrečná liečba je indikovaná totálna gastrektómia. Počas operácie tlmíme sekréciu HCl intravenóznymi preparátmi omeprazolu (Losec 40 – 80 mg i.v.) a sekréciu gastrínu pomocou somatostatínu.
Liečba metastázujúceho gastrinómu: Väčšina pacientov je liečených symptomaticky vysokými dávkami inhibítorov protónovej pumpy. Až keď začnú mať problémy s rastúcimi metastázami, bývajú podrobení chemoterapii.
VIPóm: NET-produkujúci vazoaktívny intestinálny polypeptid (VIP) – je veľmi raritný nádor zodpovedný za vznik syndrómu WDHA (watery diarhea, hypocaliemia and achorhydria) – nazývaného aj Verner Morrisonov syndróm. Prítomnosť VIP-u bola v tomto nádore identifikovaná až v roku1983. VIP pôsobí na receptory črevných epiteliálnych buniek. Spolu so svojím prekurzorom, histidínovým a methionínovým peptidom (PHM-27) spôsobujú zvýšenú sekréciu chloridových iónov, čím sa podieľajú na vodnatej hnačke. Okrem toho VIP stimuluje uvoľňovanie renínu a aldosterónu, čo prehlbuje hypokalciémiu. Sprievodná hyperkalciémia sa spôsobená stimuláciou osteolytickej kostnej aktivity.
Klinický obraz: Choroba postihuje dospelých ľudí vo veku okolo 50rokov, častejšie ženy ako mužov. Dominantnými prejavmi sú prudké vodnaté hnačky – pretrvávajúce aj pri hladovke – spojené s hypokalciémiou a dehydratáciou. Hnačky sa môžu vyskytovať aj ako epizodické, alebo intermitentné (50 %).
Diagnostika: Je založená na typickom klinickom obraze, potvrdení hypokaliémie a achlórhydrie a potvrdená je stanovením vysokej hladiny VIP-u, viac ako 170 pg/ml. Na rozdiel od gastrinómu, lokalizačná dg. je podstatne menej náročná. Nádory sú väčšie, dajú sa lokalizovať pomocou USG, CT, MRCP, ERCP, angiograficky aj endosonograficky. Napriek tomu, že sa v literatúre popisuje častejšia lokalizácia v chvoste pankreasu (50 – 80 %), z našich 2 pacientov mali obaja tumor lokalizovaný v hlave pankreasu.
Liečba: Prvá a základná podmienka je stabilizácia vodného a minerálového
metabolizmu, keďže pacient býva ohrozený na živote (zlyhanie obličiek, malígne arytmie). Jedinou efektívnou liečbou je chirurgické odstránenie nádoru. Priemerné prežitie pacientov s malígnym VIPómom je asi 12 mesiacov. Klinické prejavy ochorenia možno tlmiť glukokortikoidmi. Na tlmenie vodnatej hnačky sa podáva 60 – 100 mg Prednisonu/24 hod., indometacín, lítium, propranolol, metoclopramid a loperamid. Najúčinnejšie sa dá hnačka potlačiť dlhoúčinkujúcimi analógmi somatostatínu.
Glukagon-óm je zriedkavý NET pochádzajúci z alfa buniek pankreasu, ktorý produkuje nadmerné množstvo glukagónu. Je zodpovedný za charakteristický syndróm prejavujúci sa migrujúcou nekrotizujúcou dermatitídou, vznikom diabetes mellitus, výrazným chudnutím, hlbokými trombózami, anémiou a hypalbuminémiou (Musawi a Williamson, 1999). V čase stanovenia dg. bývajú glukagonómy väčšie ako inzulinómy a gastrinómy. V priemere mávajú 5 – 10 cm. V čase dg. máva 50 – 80 % pacientov vyvinuté metastázy. Najčastejšie v pečeni, menej často v regionálnych LU. Väčšina glukagonómov je solitárna.
Klinický obraz. Postihuje ľudí vo veku 50 – 70 rokov, a to o niečo častejšie ženy ako mužov. Typické kožné lézie má 65 – 90 % pacientov. V čase stanovenia dg. trvá ochorenie v priemere 6 – 8 rokov. Často sa zamieňa za pemfigus, psoriázu, akrodermatitídu, herpes, seboroickú alebo kontaktnú dermatitídu, ekzém, alebo pelagru. Charakteristické je, že lézie začínajú ako erytematózne ložiská na periorálnych a intertriginóznych miestach, bruchu a v perianálnej oblasti. Morfy bývajú migrujúce, prchavé a môžu mať vzhľad makuly, pustuly, alebo chrasty.
Diagnóza: Je okrem kliniky založená na stanovení vysokej hladiny plazmatického glukagónu. Horná hranica normy je 150 – 200 pg/ml. Za patognomickú sa považuje až hodnota vyššia ako 1 000 pg/ml. Ďalej býva prítomná typická hyperglykémia , anémia a chudnutie.
Liečba: Po úspešnej lokalizácii tumoru a metabolickej príprave je pacient indikovaný na chirurgický výkon. Neoperovateľné nádory možno liečiť chemoterapiou. Používa sa aj biologická liečba analógmi somatostatínu a INF-alfa.
Somatostatin-óm je veľmi zriedkavý NET pochádzajúci z gama buniek pankreasu, alebo z D-buniek tenkého čreva. Charakterizuje ho nadprodukcia somatostatínu, ktorý ovplyvňuje činnosť prakticky celého tráviaceho aj endokrinného systému. Prvé prípady boli popísané v roku 1977.
Klinika: Choroba je charakterizovaná vývojom cukrovky (90 %), vznikom žlčníkových kameňov (90 %), hnačkami so steatorheou (80 – 90 %) a chudnutím. Na chudnutí sa okrem malabsorpcie, zníženého prekrvenia splanchnickej oblasti, inhibície žalúdkovej sekrécie podieľa celý rad ďalších faktorov. Hnačka je spôsobená prevažne inhibíciou pankreatickej sekrécie a poruchou črevnej absorbcie, ale aj imobilizáciou žlčníka, ktorá vedie ku vzniku žlčníkových kameňov (Ďuriš, Payer, Huorka, 1995),
Diagnostika je založená na dôkaze vysokej hladiny somatostatínu. Za pozitívne sa považujú hodnoty vyššie ako 5 ng/ml. Nádory v oblasti Vaterovej papily možno diagnostikovať endoskopicky a potvrdiť imunohistochemickým vyšetrením. Bývajú súčasťou Recklinghausenovej choroby (neurofibromatóza).
Liečba. Všade tam, kde nádor lokalizujeme je indikovaný chirurgický výkon. Neresekovateľné nádory sa liečia chemoterapiou.
NET pankreasu a črevného traktu sú zriedkavé nádory s celkovou incidenciou 8 – 10 nových prípadov na 1 milión obyvateľov za rok. Na Slovensku sa predpokladá asi 50 nových prípadov ročne. Donedávna bývalo diagnostikovaných asi 20 nových prípadov. Vytvorením konzultačného celoštátneho centra pre pat. anat. dg. NET na Ústave patologickej anatómie JLF UK a MFN sa ich počet zvýšil na 40 až 50 ročne. Vďaka tomu sa vytvoril aj celoštátny register týchto pacientov. Keďže pacienti s NET majú podstatne lepšiu prognózu ako pacienti s klasickými nádormi GIT-u, je včasná a správna diagnostika pre ich ďalší osud veľmi významná. Pokiaľ sa ochorenie diagnostikuje v období pred vznikom metastáz, majú pacienti až 90 % šancu prežiť 5-ročné obdobie. Obrovským prínosom v liečbe a prežívaní pacientov s pokročilými aj neoperovateľnými nádormi je liečba modernými somatostatínovými analógmi.
Malígny karcinoidový syndróm opísaI Bean a spol. v roku 1955. Jeho výskyt a intenzita sú priamo úmerné nádorovej mase drénovanej do systémovej cirkulácie. Mávajú ho pacienti s metastázami v pečeni. V prípade veľkej tumoróznej masy v pečeni a normálnej hodnoty 5 HIOK je diagnóza karcinoidu nepravdepodobná. V takomto prípade je pravdepodobná metastáza karcinómu pochádzajúca z nádoru Langerhansových ostrovčekov. Karcinoidový syndróm je obyčajne prejavom neskorého štádia ochorenia. Syndróm je definovaný prítomnosťou karcinoidového nádoru a vysokou hladinou 5-HIOK (viac ako 20 mg/24 hod alebo 104 μmol/24 hod) (Kvols, 1998).
Klinické príznaky. Vo veľkých súboroch sa popisuje výskyt hnačiek vo vyše 70 % prípadov, 65 % má prítomný flush, ktorý sa považuje za najtypickejší klinický príznak. Ďalším príznakom môžu byť aj astmatické záchvaty a vývoj pelagry. Závažným príznakom je aj tzv. karcinoidové srdce, ktoré sa vyskytuje v pokročilých štádiách ochorenia. Postihnutý je predovšetkým chlopňový aparát pravého srdca, čo súvisí s vysokými koncentráciami serotonínu. Patofyziológia karcinoidového syndrómu nie je zatiaľ objasnená. Pôvodne sa väčšina príznakov pripisovala nadprodukcii serotonínu, avšak nezanedbateľnú úlohu zohrávajú aj ďalšie biogénne amíny, ako sú prostaglandíny, histamín, gastrín a ďalšie. Pri diferenciálnej diagnóze flushu si treba uvedomiť, že nie každý flush je spôsobený karcinoidom. Pomerne častý býva pri menopauze, vazomotorických reakciách na glutamát alebo alkohol, ale aj niektoré lieky (blokátory kalciového kanála, deriváty kys. nikotínovej, nitráty a chlórpropamid). V žiadnom zo spomínaných prípadov sa však nevyskytuje vysoká hladina kyseliny 5-hydroxy-indol octovej (5-HIOK) v moči. Táto môže byť falošne pozitívna po vysokom príjme orechov, banánov, ananásu a paradajok. Na signifikatné zvýšenie hladiny 5-HIOK treba zjesť minimálne 5 banánov, alebo 15 orechov. Flush je najtypickejší príznak karcinoidového syndrómu. Vyskytuje sa na tvári, krku a hornej časti hrudníka. Obyčajne trvá niekoľko sekúnd až minút, môže byť spojený s pocitom tepla. Provokujúcim momentom môže byť psychický stres, fyzická námaha, ťažké jedlo, alkohol, ale aj sexuálne vzrušenie. S provokujúceho jedla pacienti často uvádzajú čokoládu. Hnačka sa pomerne často vyskytuje spolu s flushom. U väčšiny pacientov sa dá potlačiť kodeínom, ópiovou tinktúrou alebo loperamidom. Vyskytujú sa však aj pacienti s excesívnou diarheou, ktorá ohrozuje život pacienta rozvratom minerálového a vodného metabolizmu. Stav sa môže vystupňovať až do tzv. karcinoidovej krízy. Táto vzniká najčastejšie u pacientov s karcinoidom tzv. predného čreva (žalúdok, pľúca), kde hodnoty odpadu 5-IOK prevyšujú aj 1000 μmol/24 hod (alebo 200 mg 5-HIOK/24 hod). Riziko vzniku krízy je vysoké najmä počas celkovej anestézie. Kríza sa môže objaviť aj bezprostredne po účinnej chemoterapeutickej kúre. Vyvinie sa intenzívny flush, ktorý trvá niekoľko hodín až dní. Býva spojený s prudkými bolesťami brucha a výraznou hnačkou. Objavujú sa aj príznaky poškodenia CNS, bolesť hlavy, vertigo, somnolencia až kóma. Prítomné bývajú aj kardiovaskulárne prejavy, ako sú tachykardia, poruchy srdcového rytmu, hypertenzia, ale aj výrazná hypotenzia. Ak sa nepodá adekvátna liečba, väčšina pacientov umrie. Stav možno najlepšie zvládnuť pomocou intravenózneho somatostatínu a pokračovaním v liečbe dlho účinkujúcimi analógmi somatostatínu (Octreotid, Lanreotid) subkutánne, alebo intramuskulárne.
Diagnostika karcinoidov je postavená na anamnéze typických karcinoidových príznakov. Väčšinou v čase diagnózy býva ochorenie už v štádiu metastatického rozsevu. Prítomnosť karcinoidu potvrdzujeme opakovaným zistením vysokých hodnôt 24 hodinového odpadu 5-HIOK v moči. Norma je do 10 mg/24 hodín alebo do 52 umol/24 hodín. Kiňová,(1998) uvádza odpady vyššie ako 50 mg HIOK za 24 hodín u približne 75 % pacientov.
Zobrazovacími metódami ako USG, CT, NMR alebo angiografiou sa snažíme lokalizovať metastázy, ale najmä primárny tumor. Lokalizácia primárneho nádoru je veľmi náročná (tumor sa môže nachádzať kdekoľvek v brušnej, alebo hrudnej dutine) a často neúspešná. V ezofágu, žalúdku, duodene a hrubom čreve môžeme tumor diagnostikovať endoskopicky a potvrdiť histologickým a imunohistochemickým vyšetrením. Okrem klasických zobrazovacích metód sa osvedčilo scintigrafické zobrazenie aktívneho nádoru pomocou rádioizotopovej somatostatínovej receptorovej scintigrafie (octreoscan). Toto vyšetrenie je limitované veľkosťou nádoru. Tumory menšie ako 1,5 – 2 cm nie je schopné zachytiť. V oblasti ezofágu, žalúdka, dvanástnika, ale aj hrubého čreva môže byť užitočná endoskopická USG. Na vizualizáciu menších pečeňových metastáz je vhodná pozitrónová emisná počítačová tomografia (PET).
Liečba karcinoidov má svoje špecifiká vyplývajúce z pomalého rastu nádoru a relatívnej symbiózy pacienta so svojím nádorom. Preto v iniciálnych štádiách ochorenia platí, že najlepšia liečba je žiadna liečba. Takíto pacienti majú byť čo najdlhšie sledovaní a liečení len symptomaticky. Symptomatická liečba na rozdiel od chemoterapie, alebo ťažkých chirurgických výkonov, nemá závažné vedľajšie účinky.
V liečbe pokročilých a metastázujúcich karcinoidov máme viacero možností. Aj tu je potrebné si uvedomiť relatívne pomalý rast primárnych aj sekundárnych nádorov a možné problémy a vedľajšie účinky chemoterapie. Octreoscanový test nám pomôže zorientovať sa, či má nádor funkčné somatostatínové receptory a či má liečba Somatostatínom nádej na úspech. Chirurgické riešenie je indikované vtedy, ak sa objavujú pravidelné postprandiálne bolesti z ischemizácie čreva alebo mezenteria, prípadne známky sťaženej pasáže. Ak je pacient kardiopulmonálne (hemodynamicky) kompenzovaný, robia sa aj resekcie hepatálnych metastáz. Po takýchto výkonoch až 90 % pacientov udáva symptomatickú úľavu. Paliatívna symptomatická liečba: je zameraná na blokádu a potlačenie účinkov biogénnych amínov. Používajú sa antiserotoniká, antihistaminiká, beta-blokátory, alfa-blokátory, glukokortikoidy, blokátory cyklooxygenázy, lieky spomaľujúce črevnú motilitu. Keďže každý tumor môže produkovať iné spektrum pôsobkov a taktiež reakcia pacienta na jednotlivé preparáty môže byť rôzna, musí byť optimálna liečba nastavená individuálne.
Perspektívne sa ukazujú kombinované antiserotonínové a antihistamínové preparáty (Cyproheptadin-Periactin). Na potlačenie črevnej motility možno použiť preparáty: Codein, Imodium, Reasec v individuálne titrovaných dávkach.
Literatúra
1. Al-Musawi, D., Williamson, R. C. N.: Endocrine tumours of the pancreas. In: Pancreatic disease towards the year 2000 (Johnson, C. D., Imrie, C. W., eds) 2. vyd., s. 468, Springer, London 1999
2. Berna Hoffman, Long a spol.: Serum gastrin in Zollinger-Ellison syndrome. Medicine. Vol 85. No 6., nov, 2006
3. Ďuriš, I., Payer, J., Huorka, M.: Gastrointestinálne hormóny v klinickej praxi. SAP, 1995
4. ENETS guidelines. Neuroendocrinology, 2004, 80, s. 394 – 424
5. Hyrdel, R., Božíková, J., Demeter, M., Režňák, I., Kováčik, O., Beseda, A., Straka, V.: Diagnostika Zollinger-Ellisonovho syndrómu. I.: význam anamnestických, klinických a laboratórnych vyšetrení. Vnitř. lék. 48: 567 – 572, 2002
6. Hyrdel, R. a spol: Karcinoidné nádory žalúdka – endoskopická diagnostika a liečba. In: Endoskopie, roč. 10, č. 4, (2001), s. 67 – 71
7. Jensen, R. T., Norton, J. A.: Endocrine tumours of the pancreas. In: Gastrointestinal and liver disease: Pathofysiology, diagnosis, management (Feldman, M., Scharschmidt, B. F., Sleisenger, M. H., eds.) 6.vyd, Vol 2, s. 2046 – W. B. Saunders, Philadelphia 1998
8. Kiňová S.: Diagnostika a liečba karcinoidu. Lek. obz., 47, 1998, 6, s. 179 – 181
9. Kvols, L K: Gastrointestinal carcinoid tumors and malignant carcinoid syndrome. In:Gastrointestinal and liver disease. Physiology/Diagnosis/ Management Edds.: M.Fedman, B.F. Scharschmidt, M.H. Sleisenger, 6, vyd., vol. 2, s. 1831 – 1843 W.B. Saunders Comp. 1998,
10. McGuigan, J. E.: Zollinger-Ellison syndrome and other hypersekretory states. In: Gastrointestinal and liver disease: Pathophysiology, diagnosis, management (Feldman, M., Scharschmidt, Sleisenger, M. H., eds.), 6. vyd., Vol. 2. W. B. Saunders, Philadelphia 1998
11. Mignon, M., Jensen, R.T,: Endocrine tumours of the pancreas. Vyd. Karger, 1995, s. 84 – 98
12. Ramage, Davies, Ardilt et al.:Guidelines for the magement of gastroenteropancreatic neuroendocrine (incluiding carcinoid) tumor. Gut 2005, 54, suppl. IV
13. Škrha, J: Hypoglykemický syndróm. Grada, Praha, 2001, s.116
14. Weber, H. C., Jensen, R. T.: Pancreatic endocrine tumors and carcinoid tumors: Recent insights from genetic and molecular biologic studies. In: Advances in pancreatic disease. Eddit. (Dervenis CG, ed), ss. 56-75. Georg Thieme, Stuttgart 1996