5) Rádioterapia hepatocelulárneho karcinómu

Iba 20 % pacientov s hepatocelulárnym karcinómom má benefit z kuratívnej liečby (chirurgia, transplantácia). Rádioterapia je lokálna liečebná metóda, ktorá je vzhľadom na nízku toleranciu pečene používaná prevažne ako paliatívna modalita.

Hlavným limitujúcim faktorom pri konvenčnej rádioterapii HCC je dávka. Tá by nemala presiahnuť 25 – 30 Gy na celú pečeň. So zvyšujúcou sa dávkou sa zvyšuje riziko vzniku radiačného poškodenia pečene (hepatitída, disfunkcia pečene po dávke vyššej ako 40 Gy u 75 % pacientov (17)). Tolerancia pečene je pritom výrazne závislá aj od dávky na frakciu, ak sa zvyšuje na 2,5 až 3,0 Gy dávka na celú pečeň by nemala presiahnuť 25 Gy v 10 frakciách, alebo 21 Gy v 7 frakciách.(16) Dávka 30 Gy je však neefektívna v radikálnej liečbe veľkých HCC, pričom vyššie dávky sú limitované na ožarovanie malého objemu pečene (cca 30 % objemu). Za účelom lepšieho využitia rádioterapie ako liečebnej modality u HCC sa sledujú niektoré nové trendy.

Trojdimenzionálna konformná rádioterapia (3DCRT)

3DCRT je moderná liečebná metóda, ktorá umožňuje aplikáciu vyššej dávky pri minimalizovaní rizika poškodenia zdravého tkaniva. Mornex a kol. (1) v nerandomizovanej prospektívnej fáze II trialu sledovali liečebnú odpoveď a toxicitu 3DCRT u 27 pacientov s cirhózou pečene s malými HCC (1 uzol menej ako 5 cm alebo 2 uzly menej ako 3 cm) pri dávke 66 Gy (2Gy/frakcia). Liečebnú odpoveď zistili u 23 pacientov (92 %), kompletnú remisiu – CR dosiahlo 20 pacientov (80 %), parciálnu remisiu – PR 3 pacienti (12 %), SD 2 pacienti (8 %). Recidívu v ožarovanej oblasti malo 6 pacientov (22 %) a 11 pacientov (41 %) malo recidívu mimo ožarovaného poľa. Grade 4 toxicita bola zaznamenaná u 2 z 11 pacientov (22 %) len s Child-Pugh B cirhózou. Liu a kol. (2) sledovali 44 pacientov s veľkými HCC (6 – 25 cm) liečených 3DCRT v dávke 40 – 60 Gy. Celková liečebná odpoveď bola 61 %. (Tabuľka 1.)

Zmena frakcionačnej schémy

Hyperfrakcionačné schémy používajú na frakciu nižšiu dávku ako konvenčná frakcionácia pri vyššom počte frakcií za deň (2 – 3), 5 dní v týždni. Podkladom pre hyperfrakcionáciu je rýchly zdvojovací čas HCC tumorov (odhadom 41 dní) a skrátenie liečebného času.(17) V nerandomizovanej RTOG štúdii (18) bolo sledovaných 194 pacientov, rozdelených na dve ramená. Pacienti v jednom ramene boli liečení konvenčnou frakcionáciou – 3 Gy/frakcia, TD 21 Gy plus Doxorubicin a 5FU 1., 3., 5. a 7. deň, pacienti v druhom ramene boli liečení rovnakým režimom chemoterapie, ale hyperfrakcionáciou 1,2 Gy 2x denne so 4-hodinovým intervalom medzi frakciami, 5 dní v týždni do TD 24 Gy. V porovnaní s konvenčnou frakcionáciou (liečebná odpoveď 18 % a 22 %) nebol dokázaný benefit pre hyperfrakcionáciu, toxicita bola vyššia v ramene s hyperfrakcionáciou (ezofagitída 19 % a 1 %, p = 0.0001, grade 1 – 4 trombocytopénia 68 % a 49 %, p = 0,03)

Protónová terapia

Protónová terapia umožňuje aplikovať vyššiu dávku do cieľového tkaniva bez poškodenia okolitých zdravých štruktúr. Súčasné štúdie popisujú zmenšenie nádoru u 71 – 80 % z 11 HCC pacientov liečených 60 – 87 GyEq.(7, 8) Hashimoto a kol. (9) v retrospektívnej štúdii sledovali 27 pacientov s HCC liečených opakovanými kurzami protónovej terapie s mediánom TD 72 Gy v 16 frakciách pri prvom kurze a 66 Gy v 16 frakciách pri opakovanom kurze. Zistili, že opakovaná protónová terapia je bezpečná pre periférne lézie a u pacientov s cirhózou Child-Pugh A. Po prvom kurze bola 5-ročná lokálna kontrola 88,3 % a po druhom kurze 86,3 %, čo nie je štatisticky signifikantné.

Vysoké dávky protónovej liečby umožňujú vysoký rozsah lokálnej kontroly, pri nízkej toxicite liečby a po opakovanej liečbe je dosiahnutý rozsah lokálnej kontroly totožný ako pri 1. sérii liečby.

Rádioizotopy

Existuje veľa prác, ktoré sledujú uplatnenie rôznych rádioizotopov v liečbe HCC. Raoul a kol. (10) vo fáze II trialu sledovali účinnosť a toleranciu 131-I lipiodolu, ktorý aplikovali intraarteriálne (2,2 Gbq) v kombinácii so systémovým podaním cisplatiny intravenózne v liečbe HCC. Celkový počet pacientov bol 41, liečebná odpoveď bola zaznamenaná u 47 % (18 z 38), 1-ročné prežívanie bolo 73 % a 2-ročné 48 %. U 4 pacientov vznikla pneumopatia grade 4, z nich u 2 pacientov súvisela s podaním 131-I lipiodolu a u 1 pacienta spôsobila smrť.

V súčasnosti sa veľká pozornosť venuje cielenej rádioimunoterapii, pri ktorej sa využívajú označené monoklonálne protilátky. V čínskej štúdii použili 131-I metuximab v liečbe HCC.(11) Po dvoch cykloch terapie, ktorú ukončilo 78 pacientov, klinický efekt bol 27,40 % a 21-mesačné prežívanie 44,54 %. V porovnaní s chemoterapiou a rádioterapiou má rádioimunoterapia menej nežiaducich účinkov a je efektívnejšia.

Doteraz sa v liečbe HCC využívala transarteriálna embolizácia alebo chemoembolizácia. Novou modalitou, ktorou sa zaoberali v Španielsku, je rádioembolizácia.(12) Pri rádioembolizácii použili beta žiarič Yttrium-90. Hodnotili 21 pacientov. Liečebnou odpoveďou bola buď stabilizácia ochorenia alebo parciálna remisia u 88 % pacientov. Medián prežívania bol 7 mesiacov, 1-ročné prežívanie 30 %. Toxicita bola predovšetkým hepatálna – ascites, vzostup bilirubínu, pokles albumínov. Z tejto štúdie vyplýva, že rádioembolizácia sa môže použiť ako alternatíva transarteriálnej embolizácie a chemoembolizácie, môže byť alternatívou pre pacientov, u ktorých nádor invaduje portálnu vénu a nakoniec sa môže použiť ako doplnok pri transplantácii pečene pre predĺženie lokálnej kontroly, čo môže mať za následok vyradenie z čakacej listiny.

Stereotaktická rádioterapia

Stereotaktická rádioterapia (SRT alebo aj vysoko konformná rádioterapia) je jednou z možností ako ožiariť neresekabilné tumory pečene (prípadne lokalizované tumory u pacientov nevhodných na chirurgické riešenie, či už z hľadiska veku, alebo internistických kontraindikácií) tumoricídnou dávkou pri šetrení nepostihnutého tkaniva pečene, keďže časť objemu pečene toleruje vysoké dávky žiarenia. Podmienkou je presná lokalizácia tumoru a imobilizácia.

SRT umožňuje aplikovať dávku žiarenia v pár frakciách, na rozdiel od tradične používanej liečby. Pohyby pečene sú minimalizované plytkým dýchaním pacienta počas ožarovania, čím sa zmenšuje ožarovaný objem zdravej pečene.

V júli 2003 bola na Univerzite Health Network v Toronte v spolupráci s ASCO zahájená nerandomizovaná štúdia fázy I/II – Vysoko konformná rádioterapia u neresekabilných pečeňových metastáz a hepatobiliárnych karcinómov, ktorej výsledky ešte nie sú známe.

Wulf (14) publikoval výsledky extrakraniálnej stereotaktickej rádioterapie aplikovanej u 23 pacientov s pečeňovými metastázami a u 1 pacienta s primárnym karcinómom pečene. Ožarovanie bolo v 3 frakciách po 10 Gy, pričom pacienti boli fixovaní v stereotaktickom „ráme“ a izocentrum bolo dané stereotaktickými koordinátami. Medián CTV/PTV pre cieľový objem bol 50/102 cm3. Medián follow-up 9 mesiacov (2 – 28), rozsah lokálnej kontroly po roku 76 %, po 2. roku 61 – 74 %, celkové prežívanie po 2 rokoch 43 %.

SRT je lokálne efektívna liečba, s relatívne vysokým rozsahom lokálnej kontroly bez relevantnej akútnej toxicity.

Plánovanie
pri konvenčnej rádioterapii

Pri plánovaní sa používa CT plánovací systém. Plánovací cieľový objem zahŕňa objem tumoru s 1,5 cm lemom v AP a laterálnom smere s ohľadom na subklinickú chorobu a pozíciu pacienta a s lemom 2,5 – 3 cm v kraniokaudálnom smere s ohľadom na exkurzie hrudníka pri dýchaní. Používajú sa dve protiľahlé AP/PA polia, zdrojom žiarenia je lineárny urýchľovač, energia 18 MV. Kritickými orgánmi sú žalúdok, duodenum, pečeň, obličky a miecha. Dávka žiarenia pri konvenčnej rádioterapii je 21 Gy (3 Gy/frakcia), 25 Gy (2,5 Gy/frakcia) alebo 24 Gy (1,2 Gy/frakcia).(17)

Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky vyplývajú z rádioterapie zdravej pečene a kritických orgánov. Oproti 3DCRT sú výraznejšie pri konvenčnej rádioterapii. Klinicky môže vzniknúť radiačná hepatitída, portálna hypertenzia, gastritída, ezofagitída, biochemicky elevácia transamináz, hypoalbuminémia, elevácia protrombínového času, hyperbilirubinémia, hematologicky trombocytopénia.

Záver

Úloha rádioterapie v liečbe HCC je v súčasnosti v štádiu vývoja a experimentálneho skúmania. K jej lepšiemu využitiu azda prispejú nové liečebné postupy s možnosťou aplikácie vyššej terapeutickej dávky na oblasť tumoru so súčasným minimálnym radiačným zaťažením zdravých štruktúr.

Literatúra

1. MORNEX, F.: et al.: Feasibility and efficacy of high-dose three-dimesional-conformal radiotherapy in cirrhotic patients with small-size hepatocellular carcinoma non-eligible for curative therapies – mature results of the French phase II RTF-1 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006, 66, 1152 – 1158

2. LIU, M.T. et al.: Three-dimesional conformal radiation therapy for unresectable hepatocellular carcinoma patients who had failed with or were unsuited for transcatheter arterial ambolization. Jpn J Clin Oncol, 2004, 34, 532 – 539

3. ROBERTSON, J. M. et al.: Treatment of primary hepatobiliary cancers with conformal radiation therapy and regional chemotherapy. J Clin Oncol, 1993, 11, 1286 – 1293

4. ROBERTSON, J. M. et al.: Long-term results of hepatic artery fluorodeoxyuridine and conformal radiation therapy for primary hepatobiliary cancers. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995, 37, 325 – 330

5. DAWSON, L.A. et al.: Escalated focal liver radiation and concurent hepatic artery fluorodeoxyuridine for unresectable intrahepatic malignancies. J Clin Oncol, 2000, 18, 2210 – 2218

6. PARK, H. C. et al.: Dose-response relationship in local radiotherapy for hepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 54, 150 – 155

7. TANAKA, N. et al.: Proton irradiation for hepatocellular carcinoma. Lancet, 1992, 340, 1358

8. TSUJJI, D. et al.: Potential efficacy of proton therapy in thoraco-abdominal tumors. In Proceedings of the 18th Annual Particle Therapy Cooperative Oncology Group Meeting, 1993, Nice, France

9. HASHIMOTO, T. et al.: Repeated proton beam therapy for hepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006, 65, 196 – 202

10. RAOUL, J. L. et al.: Association of cisplatin and intra-arterial injection of 131-I-lipiodol in treatment of hepatocellular carcinoma: results of phase II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006, 64, 745 – 750

11. SANGRO, B. et al.: Radioembolization using 90Y-resin microspheres for patients with advanced hepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006, 66, 792 – 800

12. TANG, Z-Y.: Hepatocellular carcinoma. Quadrennial review. J of Gastroenter and Hepatol, 2000, 15, G1-G7

13. SHIOYAMA, Y. et al.: Stereotactic radiotherapy for lung and liver tumors using a body cast system: setup accuracy and preliminary clinical outcome. Radiat Medicine, 2005, 23, 407 – 413

14. WULF, J. et al.: Stereotactic radiotherapy of targets in the lung and liver. Strahlenther Onkol, 2001, 177, 645 – 655

15. TOKUUYE, K., SUMI, M. et al.: Technical considerations for fractionated stereotactic radiotherapy of hepatocellular carcinoma. Japanese J of Clinic Oncol, 1997, 27, 170 – 173

16. LOTZE, M., FLICKINGER, J., CARR, B.: Hepatobiliary neoplasms. In: DeVita, V. Jr, Hellman, S., Rosenberg, S.: Cancer: Principles and Practice of Oncology. Philadelphia. JB Lippincott, 1993, 883 – 914

17. SCHOENTHALER, R.: Hepatobiliary carcinomas. In: Leibel, S.A., Phillips, T.L: Radiation Oncology. W.B. Saunders Company. 1998, 659 – 675

18. STILLWAGON, G. B. et al: 194 Hepatocellular tumors treated by radiation and chemotherapy combinations: Toxicity and response. A Radiation Therapy Oncology Group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1989, 17, 1223 – 1229