5) Rádioterapia karcinómu pankreasu

Margita Pobijaková
Alica Lacková

V liečbe karcinómu pankreasu je metódou voľby chirurgický zákrok. V čase diagnózy je však resekabilných 10 –20 % nádorov, čo potvrdili viaceré veľké štúdie, preto sa k rôznym chirurgickým prístupom pridávajú iné postupy s cieľom zlepšenia výsledkov liečby. A to nielen chemoterapia, pred- a pooperačná externá rádioterapia, ale tiež intraoperačná radiačná liečba, brachyterapia a liečba s ťažkými časticami.

Rádioterapia sa používa buď ako adjuvantná liečba po operácii alebo ako paliatívna liečba u lokálne pokročilého ochorenia na zmiernenie symptómov. Kuratívna rádioterapia sa používa vzhľadom na limitujúce faktory iba zriedkavo. Limitujúcimi faktormi pre výšku podanej dávky sú predovšetkým okolité zdravé tkanivá (tenké črevo, žalúdok, pečeň, obličky a miecha).

Viacpoľovou technikou a vysokoenergetickými fotónmi je dávka 60 – 65 Gy, potrebná k liečbe karcinómu pankreasu, bezpečne dopravená do cieľového objemu. Pacient je simulovaný v polohe na chrbte, s rukami na hornej časti hrudníka alebo za hlavou. V tej istej polohe absolvuje CT. Je dobré, ak sú peroperačne hranice tumoru označené titánovými klipmi. Je tiež dobré použiť i.v. kontrast na vizualizáciu obličiek a p.o. kontrast na vizualizáciu žalúdka a duodena.

Cieľový objem zahŕňa tumor s 3 cm lemom a spádovú lymfatickú drenáž, čo v prípade tumorov v oblasti hlavy pankreasu predstavujú lymfatické uzliny pankreatikoduodenálne, suprapankreatické, celiakálne a z porta hepatis. Lézie z hlavy pankreasu často invadujú do mediálnej steny duodena, preto je v objeme zahrnutá aj duodenálna kľučka. Viac ako 50 % pravej obličky je v ožarovanom poli, minimálne dve tretiny ľavej obličky musia byť teda mimo ožarovaného poľa, vzhľadom na tolerančné dávky obličiek. Riziko renálneho poškodenia je nízke, ak polovica obličky dostane dávku nie vyššiu ako 18 Gy. Pri tumoroch hlavy pankreasu je v oblasti ľavej obličky riziko postihnutia lymfatických uzlín nízke.(5, 12)

Pre tumory tela pankreasu a chvosta cieľový objem zahŕňa tumor s 3 cm lemom a lymfatické uzliny pankreatikoduodenálne, z porta hepatis, laterálne suprapankreatické uzliny a uzliny z hilu sleziny. Nie je potrebné zabezpečiť duodenálnu kľučku, preto môže byť väčšina pravej obličky ušetrená, v tomto prípade je v objeme viac ako 50 % ľavej obličky.

Horný okraj je v úrovni Th10 – Th11, aby bolo adekvátne pokrytie celiakálnych uzlín a dolný okraj v úrovni L2 – L3.

Pri bočných poliach je horný a dolný okraj identický. Ventrálny okraj je umiestnený 2 až 3 cm pred viditeľnou chorobou a zadný okraj 1,5 až 2 cm za ventrálny okraj tela stavca, paraaortálne uzliny sú pritom tiež zahrnuté v ožarovanom objeme. Inak je miecha chránená blokom. Dávka z laterálnych polí je limitovaná na 15 až 18 Gy, kvôli dávkovej tolerancii obličiek a pečene.(5, 12)

Používa sa viacpoľová (3- , 4- poľová) frakcionovaná liečba. Ak je plánovaná vyššia tumorózna dávka (TD) ako je 50 Gy, je nutná redukcia polí po tejto dávke, keďže stúpa riziko poškodenia žalúdka a tenkého čreva.

Nové plánovacie softvéry na základe CT rezov umožňujú 3-dimenzionálnu konformálnu radiačnú liečbu, poskytujú informáciu o dávke ako pre objem tumoru, tak i pre okolité normálne tkanivá. Na základe týchto informácií sa konštruuje dose-volume histogram (DVH), pre tumor i kritické štruktúry, a je možné odhadnúť pravdepodobnosť neskorých komplikácií..(5, 12)

Predoperačná liečba

Predoperačná liečba bola popísaná v niekoľkých malých štúdiách (tab. 1). Jej cieľom je zmenšenie tumoru u neoperabilných pacientov a jeho následná resekcia. Pilepich a Miller popisujú 17 pacientov, ktorí predoperačne dostali 40 – 50 Gy štandardnou frakcionáciou, 6 následne absolvovalo radikálnu resekciu, dvaja pacienti sú bez choroby 5 rokov. V Japonsku zdokumentoval Ishikawa a kol. vynikajúce patologické odpovede po predoperačnej liečbe, v sérii 23 pacientov.(12)

Tabuľka 1. Výsledky po predoperačnom ožarovaní s alebo bez chemoterapie a po resekcii pri karcinóme pankreasu

Štúdia	Počet pacientov	EBRT dávka	CHT	Medián prežívania (m)	4-r. prežív. (%)	Lokálny relaps (%)
Ishikawa a kol. (12)	23	50 Gy	–	15	22	20
Hoffman a kol. (6)	53	50.4 Gy	5-FU/ Mit- C	15.7	40	9
Staley a kol.	39	30-50.4 Gy 10 (IORT)	5-FU	19	19	11

EBRT: externá rádioterapia, 5-FU: 5-fluorouracil, Mit-C: mitomycín C, IORT: intraoperačná radiačná liečba

Vysoké zastúpenie lokoregionálnej progresie počas a po neoadjuvantnej chemorádioterapii je dôvodom na využitie nových liekov ako Gemcitabín, kombinácie 5-FU s cisplatinou a optimalizáciu rádioterapie pomocou nových techník ako je IMRT.(14)

Pooperačná liečba

Multivarientná analýza ukázala, že silným nezávislým prediktívnym faktorom zvýšenia prežívania je R0 resekcia, títo pacienti dosiahli 3-ročné prežívanie 45 %.(18) Úloha pooperačnej liečby nie je adekvátne definovaná, keďže sú limitované dáta z randomizovaných klinických štúdií, ktoré by jednoznačne preukazovali benefit pooperačnej liečby (4, 8, 10, 15 – 16). V súčasnosti najpoužívanejším prístupom v adjuvantnej liečbe je pooperačná rádioterapia konkomitantne s chemoterapiou, najčastejšie je to 5-fluorouracil (5-FU). Podkladom sú výsledky malej randomizovanej klinickej štúdie Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG) z r. 1985. Pacienti boli randomizovaní na 2 ramená – chirurgický výkon, bez ďalšej liečby (22 pacientov), druhé rameno – po resekcii turmou adjuvantne rádioterapia 40 Gy split schémou v trvaní 6 týždňov + 5-FU 1. – 3. deň každej sekvencie (23 pacientov). Výsledky prežívania boli v prospech kombinovaného ramena (p < 0.05) 42 % prežívanie po 2 rokoch a 14 % po 5 rokoch vs kontrolné rameno 12 % po 2 rokoch a 5 % po 5 rokoch. Vzhľadom na relatívne nízku dávku RT (40 Gy) bolo vysoké percento lokálnej recidívy.(4)

Kým v USA je štandardom postoperačná rádioterapia v kombinácii s chemoterapiou, v Európe to nebolo natoľko akceptované. V r. 2001 boli publikované výsledky veľkej ESPAC štúdie fázy III. V štúdii boli pacienti rozdelení na 4 ramená: chirurgia samotná, postoperačná chemorádioterapia, postoperačná chemoterapia, postoperačná chemorádioterapia s pokračujúcou chemoterapiou. Výsledky boli v prospech samotnej postoperačnej chemoterapie, neukázali benefit chemorádioterapie (15,16), ale v štúdii bolo veľa protokolárnych nezrovnalostí, nebola optimálna kvalita kontroly rádioterapie, preto sú výsledky ťažko jednoznačne interpretovateľné.

Prospektívne, nerandomizované štúdie dokázali zlepšenie lokálnej kontroly po adjuvantnej liečbe v porovnaní s výsledkami u pacientov po samotnej resekcii (tab. 2)

V r. 2002 Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) ukončila prospektívnu, multicentrickú randomizovanú štúdiu, v ktorej sa porovnávalo, či chemoterapia na báze gemcitabínu pred a po ožarovaní, konkomitantne s 5-FU bude mať lepšie výsledky ako klasická adjuvantná chemorádioterapia s 5-FU.(13, 19)

Chemorádioterapia s Capecitabínom je dobre tolerovateľná, prežívanie, odpoveď a toxicita sú rovnaké ako pri chemorádioterapii s 5-FU.(21)

Liečba inoperabilného
karcinómu pankreasu

Približne polovica pacientov s karcinómom pankreasu je v čase stanovenia diagnózy neresekabilných pre lokálne pokročilú chorobu. Medián prežívania lokalizovaného, ale neresekabilného karcinómu je 4 až 6 mesiacov. Päť rokov prežíva menej než 1 %.(2) Pridanie samotnej externej rádioterapie neprinieslo výrazné zlepšenie prežívania. Hyperfrakcionovaná radiačná liečba, 1,2 Gy 2 x denne v celkovej tumoróznej dávke 50,4 Gy, bola taktiež sklamaním.

Neutrónová terapia mala výhodu vyššej relatívnej biologickej efektívnosti, napriek tomu nepriniesla očakávané predĺženie prežívania (Cohen a kol. 6 mesiacov, Al-Abdulla a kol. 7 mesiacov).(5, 12)

Pri protónovej terapii je výhodnejšie lokálne rozloženie dávky v objeme, iniciálne dáta boli sľubné, ale randomizovaná prospektívna klinická štúdia (Linstadt a kol. 1988) porovnávajúca protónovú terapiu s konvenčnou radiačnou liečbou v prežívaní zlyháva v ramene protónovej liečby napriek zlepšeniu lokálnej kontroly.(12)

Až kombinovaná chemorádioterapia priniesla signifikantné zlepšenie prežívania oproti rádioterapii a chemoterapii samotnej, z 5,5 mesiaca na 10 mesiacov (GITSG prospektívna štúdia, 1981).(12) ECOG (the Eastern Cooperative Oncology Group) prezentovala pri lokálne pokročilom karcinóme pankreasu 8 mesiacov medián prežívania po liečbe s 5-FU + MitC/RT, pri vyššej toxicite (1), podobne i štúdia RTOG 92 – 09.(2) Ako rádiosenzibilizátory sa v posledných rokoch skúšajú aj iné cytostatiká. RTOG ukončila fázu II trialu Paclitaxel/RT pri lokálne pokročilom karcinóme pankreasu. V štúdii bolo 110 hodnotiteľných pacientov, z toho 41 dosiahlo kompletnú (6 %) alebo parciálnu (35 %) odpoveď. Medián prežívania 11,5 mesiaca, 1 rok prežívalo 43 % pacientov, čo je temer 40 % zlepšenie v prežívaní oproti predchádzajúcej RTOG štúdii 92 – 09 na báze 5-FU/RT.(2) Gemcitabine je ďalší rádiosenzibilizátor. Na zlepšenie lokálnej kontroly Constantinou a kol. (2) kombinovali paclitaxel, gemcitabín a RT v štúdii fázy I pri lokálne pokročilom karcinóme pankreasu. Do štúdie bolo zahrnutých 20 pacientov, postupne na základe toxicity ustálené dávky cytostatík ako maximálne tolerančné dávky, pre gemcitabín 75 mg/ m2/t, paclitaxel 40 mg/m2/t a konvenčná externá rádioterapia v dávke 50,4 Gy.

Dobre tolerovaná je konkomitantná involved – field rádioterapia v kombinácii s cisplatinou. Do ožarovaného objemu je zahrnutý len tumor s klinicky zväčšenými lymfatickými uzlinami, bez profylaktického ožarovania lymfatickej drenáže, používa sa 3-D plánovanie liečby, dávka 50 – 50,4 Gy, dennou frakcionáciou 1,8 – 2 Gy. CisDDP je podávaná denne, v nízkych dávkach (5mg/ m2). Zmenšenie ožarovacieho objemu prinieslo výrazné zníženie toxicity, bez výraznejšieho vplyvu na lokálnu progresiu ochorenia a prežívanie pacientov, čo musí byť potvrdené prospektívnou štúdiou.(9)

Bola uzavretá fáza II RTOG štúdie u lokálne pokročilého karcinómu pankreasu, pacienti dostávali paclitaxel, gemcitabín, konkomitantne s RT a boli randomizovaní na podanie inhibítoru farnesyl transferázy R115777 – tipifarnib (2), výsledky boli prezentované na Gastrointestinal Cancer Symposiu, v januári 2006.(20)

Ako kombinácia fázy I a fázy II bola prezentovaná štúdia Kouloulias a kol., hodnotiaca tolerovateľnú toxicitu a možný klinický benefit intraoperačnej hypertermie a chemorádioterapie pri lokálne pokročilých karcinómoch pankreasu. Koncept je založený na dobre známom bunky usmrcujúcom účinku hypertermie a synergickom účinku s mnohými cytostatikami, v tomto prípade 5-FU. Bol dosiahnutý výrazný paliatívny efekt (ústup bolesti) a mierne zlepšenie prežívania (medián 11 mesiacov). Do štúdie bolo zaradených 10 pacientov, na potvrdenie výsledkov je potrebný väčší počet pacientov.(11)

Intraoperačná radiačná liečba (IORT)

Po resekcii karcinómu pankreasu je lokálna recidíva najčastejšie miesto zlyhania liečby. Intraoperačná liečba umožňuje vysoké dávky žiarenia na lokálne pokročilú chorobu, alebo na lôžko tumoru následne po resekcii pankreasu, pričom okolité nepostihnuté a dávkovo limitujúce tkanivá sú odtlačené. Používa sa intraoperačná elektrónová terapia ako sólo modalita, alebo boost v kombinácii s externou rádioterapiou, alebo implantácia I125.(5) Predpokladá sa, že IORT môže zlepšiť lokálnu kontrolu pri neresekabilných tumoroch a redukovať riziko lokálnej recidívy po resekcii. Tento predpoklad nie je ale dokázateľne overený, keďže väčšina štúdii bola nerandomizovaná a s obmedzeným počtom pacientov.(7)

V r. 1985 RTOG rozbehla štúdiu IORT v kombinácii s externou rádioterapiou u pacientov s lokálne pokročilým, neresekabilným, nemetastazujúcim karcinómom pankreasu. Pacienti dostali 20 Gy IORT, následne pooperačne externú rádioterapiu v dávke 50,4 Gy v kombinácii s 5-FU prvé 3 dni EXRT. Do štúdie bolo zaradených 86 pacientov, analyzovaných 51 pacientov (v čase operácie bolo vyradených podľa očakávania viac pacientov). Medián prežívania bol 9 mesiacov, 9 % pacientov dosiahlo 18 mesiacov rozsah prežívania, lokálna kontrola nebola adekvátne hodnotiteľná. 12 % pacientov malo pooperačné komplikácie, u 2 pacientov s fatálnym koncom. Štúdia nepriniesla očakávané výhody IORT nad konvenčnú externú rádioterapiu.(22)

Mayo klinika publikovala výsledky 159 pacientov liečených externou rádioterapiou s alebo bez IORT, lokálna kontrola u 37 pacientov, ktorí dostali IORT bola 82 %, u tých, čo nedostali IORT (122 pacientov) bola 48 %, ale medián prežívania bol iba 12 mesiacov, porovnateľne pre obe skupiny, 2-ročné prežívanie od 12 % do 33 %. Väčšina pacientov mala progresiu v zmysle vzniku pečeňových metastáz, peritoneálneho rozsevu, alebo oboje.(5)

Kombinácia externej rádioterapie a IORT má síce nižšiu incidenciu lokálneho zlyhania, ale neprináša zlepšenie prežívania.(7)

Pri lokálne pokročilom ochorení je výhodnejšia bypass operácia s IORT a následnou externou rádioterapiou, je to menej invazívne a zaťažujúce než resekcia pankreasu, ktorá často končí ako R2 resekcia a výsledky prežívania sú porovnateľné s R1 alebo R2 resekciou v kombinácii s IORT.(18)

Literatúra

1. Cohen, S.J., Dobelbower, R. a kol: A randomized phase III study of radiotherapy alone or wih 5-fluorouracil and Mitomycin-C in patients with locally advanced adenocarcinoma of the pancreas: Eastern cooperative oncology group study E8282. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 62, 1345 – 1350

2. Constantinou, M., Tsai, J. Y., Safran, H: Paclitaxel and concurrent radiation in upper gastrointestinal cancer. Cancer investig. 2003, 21, 887 – 896

3. Demols, A., Peeters, M., Polus, M. a kol: Adjuvant gemcitabine and concurrent continuous radiation (45 Gy) for resected pancreatic head carcinoma: a multicenter belgian phase II study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 62, 1351 – 1356

4. Further evidence of effective adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection of pancreatic cancer. Gastrointestinal Tumor Study Group. Cancer, 1987, 59, 2006 – 2010

5. Gunderson, L. L., Willet, CH. G: Pancreas and hepatobiliary tract. In: Perez, C. A., Brady, L. W: Principles and practice of radiation oncology. Philadelphia, Lippincott-Raven Publishers, 1997: 1467 – 1488

6. Hoffman, J. P., Lipsitz, S., Pisansky, T. et al: Phase II trial of preoperative radiation therapy and chemotherapy for patients with localized, resectable adenocarcinoma of the pancreas: an Eastern Cooperative Oncology Group Study. J Clin Oncol, 1998, 16, 317 – 323

7. Ihse, I., Andersson, R., Ask, A., Ewers, S. B., Lindell, G., Tranberg, K. G: Intraoperative radiotherapy for patients with carcinoma of the pancreas. Pancreatology, 2005, 5, 438 – 442

8. Kalser, M. H., Ellenberg, S. S: Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection. Arch Surg, 1985, 120, 899 – 903

9. Kawakami, H., Uno, T, Isobe, K., Ueno, N., Aruga, T., Sudo, K., Yamaguchi, T., Saisho, H., Kawata, T., Ito, H: Toxicities and effects of involved-field irradiation with concurrent cisplatin for unresectable carcinoma of the pancreas. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 62, 1357 – 1362

10. Klinkenbijl, J. H., Jeekel, J., Sahmoud, T. et al: Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group. Ann Surg, 1999, 230, 776 – 782

11. Kouloulias, V. E., Nikita, K. S., Kouvaris, J. R., Golematis, B. C., Uzunoglu, N. K., Mystakidou, K., Vlahos, L. J: Intraoperative hyperthermia and chemoradiotherapy for inoperable pancreatic carcinoma. European Journal of Cancer Care, 2002, 11, 100 – 107

12. Lillis-Hearne, P., Castro, J. R: Pancreatic Cancer. In: Leibel, S. A., Phillips, T. L: Radiation Oncology, Philadelphia, W.B.Saunders Company, 1998, 641 – 658

13. MacDonald, J. S: Clinical overview: adjuvant therapy of gastrointestinal cancer. Cancer Chemother Pharmacol, 2004, 54, 4 – 11

14. Mornex, F. a kol: Feasibility of preoperative combined radiation therapy and chemotherapy with 5-fluorouracil and cisplatin in potentially resectable pancreatic adenocarcinoma: the French SFRO-FFCD 97-04 phase II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006, 65, 1471 – 1478

15. Neoptolemos, J. P., Dunn, J. A. et al: Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a randomised controlled trial. Lancet, 2001, 358, 1576 – 1585

16. Neoptolemos, J. P., Stocken, D. D. et al: A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med, 2004, 350, 1200 – 1210

17. O´Connor, J. K., Sause, W. T., Hazard, L. J., Belnap, L. P., Noyes, R. D: Survival after attempted surgical resection and intraoperative radiation therapy for pancreatic and periampullary adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 63, 1060 – 1066

18. Okamoto, A., Tsuruta, K., Karasawa, K., Miyanari, N., Matsumoto, G., Kamisawa, T., Egawa, N: Resection versus palliation: Treatment of stage III and IVA carcinomas of the pancreas employing intraoperative radiation. World J Surg, 2003, 27, 599 – 605

19. Regine, W.F. et al: A phase III intergroup trial (RTOG- 9074) of adjuvant pre and post chemoradiation (CRT) 5-FU vs. Gemcitabine (G) for resected pancreatic adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006, 66 (3, Suppl 1), A-42, 23 – 24

20. Rich, T. A., Myerson, R. J. et al: A randomized phase II trial of weekly gemcitabine (G), paclitaxel (P), and external irradiation followed by the farnesyl transferase inhibitor R115777 for locally advanced pancreatic cancer (RTOG 0020), Gastrointestinal Cancer Symposium, 26 – 28 Jan 2006, San Francisco,
California A-121

21. Schneider, B. J. a kol.: Capecitabine and radiation therapy preceded and followed by combination chemotherapy in advanced pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 63, 1325 – 1330

22. Tepper, J. E., Noyes, D., Krall, J. M: Intraoperative radiation therapy of pancreatic carcinoma: a report of RTOG-8505. Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1991, 21, 1145 – 1149