Tomáš Šálek
Patrik Palacka
Onkologické ochorenia žalúdka a konečníka s vysokou incidenciou a mortalitou predstavujú závažný spoločenský problém, ktorému je venovaná veľká pozornosť. Napriek tomu, že tenké črevo má 95 % slizničného povrchu tráviaceho systému a 75 % jeho dĺžky, z tohto orgánu vychádzajú onkologické ochorenia len raritne. V Spojených štátoch je ročne diagnostikovaných 4 800 nových prípadov rakoviny tenkého čreva, pričom ročná mortalita sa pohybuje okolo 1 200 chorých. V roku 2002 bolo na Slovensku diagnostikovaných len 30 nových prípadov z celkového počtu 21 000 novozistených onkologických ochorení. Uvedená skutočnosť je dôvodom, pre ktorý sa naše poznanie vo vzťahu k rakovine tenkého čreva zmenilo za posledné obdobie len veľmi málo. Okrem karcinómov, ktoré sú veľmi zriedkavé a ktorých systémová terapia je podobná ako liečba karcinómov hrubého čreva, z tenkého čreva vychádzajú neuroendokrinné tumory (najmä karcinoidy), lymfoproliferatívne ochorenia (lymfómy) a sarkómy – problematike ich manažmentu sú venované osobitné kapitoly.
Najčastejšími mezenchymálnymi nádormi tráviaceho systému sú gastrointestinálne stromálne tumory. Gastrointestinálne stromálne tumory (GIST-y) sú relatívne zriedkavé mezenchymálne nádory, vznikajúce z prekurzorov spojivového tkaniva gastrointestinálneho traktu. Toto ochorenie najčastejšie vzniká u starších pacientov a vyznačuje sa rezistenciou na štandardnú chemo- a rádioterapiu. GIST-y vychádzajú zo žalúdka (60 – 70 % prípadov), tenkého čreva (20 – 25 % prípadov), hrubého čreva (5 % prípadov) a ezofágu (menej ako 5 %), pričom u 50 % pacientov je ochorenie diagnostikované až v pokročilom (metastickom) štádiu. Najčastejšie je postihnutá pečeň a peritoneum, kým do kostí a pľúc metastázuje len zriedka. Klinická symptomatológia ochorenia môže byť rôzna, častá je abdominálna bolesť, gastrointestinálne krvácanie, strata na váhe, dysfágia, a anemický syndróm spojený s únavou. U pacientov s metastázami v hepare sa vyskytuje ascites, edémy dolných končatín a ikterus.
|
Rozdelenie podľa histologických podtypov |
|
1. podtyp – vretenovité bunky |
|
2. podtyp – epiteloidné bunky |
|
3. podtyp – zmiešaný |
V histologickej diagnostike je významným pokrokom stanovenie CD117, ktoré pomáha odlíšiť GIST-y od leiomyómov, leiomyosarkómov, leiomyoblastómov a ostatných nádorových ochorení. Farbenie na CD 117 potvrdzuje prítomnosť GIST-u, detekovaním expresie transmembránového receptora KIT (receptor s tyrozinkinázovou aktivitou), ktorého prítomnosť je charakteristická pre väčšinu GIST-ov; len 5 % je KIT negatívnych.
Výskyt mutácii KIT, zahrňujúcich exóny 11 (66,9 % pacientov), 9 (18,1 % pacientov), 13 (1,6 % pacientov) a 17 (1,6 % pacientov) je asociovaný s pravdepodobnosťou odpovede na liečbu imatinibom resp. progresiou ochorenia. U 5 % pacientov s GIST-om sa potvrdil výskyt mutácie PDGFR-α (platelet-derived growth factor receptor α – receptor rastového faktora odvodeného od krvných doštičiek) zodpovednej za onkogenézu.
|
GIST-y. Rozdelenie podľa rizika progresie zhodnocujúce veľkosť nádoru a mitotický index |
|
nízko rizikové tumory: veľkosť 2 – 5 cm, mitotický počet je menej ako 5 na 50/HP (High Power Field) |
|
stredne rizikové tumory: < 5 cm, mitotický počet od 6 do 10/50 HPF resp. veľkosť 5 – 10 cm, mitotický počet menej ako 5/50 HPF |
|
vysoko rizikové tumory: > 5 cm, mitotický počet viac ako 5/50 HPF resp. veľkosť nad 10 cm, bez ohľadu na mitotický počet, alebo každá veľkosť a mitotický počet viac ako 10/50 HPF |
Menej ako 5 % nízko rizikových nádorov a väčšina vysoko rizikových nádorov recidivuje alebo sa metastaticky rozšíri v priebehu 3 – 10 rokov od stanovenia diagnózy. GIST-yrecidivujú a metastázujú u viac než polovice chorých. Medián času do rekurencie po resekcii primárneho tumoru je 2 roky.
Chirurgická intervencia je liečbou voľby pre primárne GIST-y bez metastatického postihnutia, ale nádor je potrebné odstrániť s intaktnou pseudokapsulou, čo mnohokrát býva nemožné. Cieľom je dosiahnutie mikroskopicky negatívnych operačných (resekčných) línií, pričom bolo dokázané, že širšia resekcia nemá významnejší benefit.
Vzhľadom na skutočnosť, že GIST-y sú chemo- a rádiorezistentné, veľký význam v ich liečbe má imatinib mesilát – selektívny tyrozínkinázový inhibítor (FDA schválenie na liečbu gastrointestinálnych stromálnych tumorov vo februári 2002), ktorý pôsobí cestou obsadenia aktivačnej slučky kinázy v neaktívnej konformácii, čím zabraňuje vstupu adenozíntrifosfátu a následnej fosforylácie substrátov, a súčasne inhibuje funkciu protoonkogénu c-kit, a tým bráni rastu nádorových buniek.
O prvolíniovej liečbe imatinibom by sa malo uvažovať v prípade neresekovateľného alebo metastatického GIST-u, ktorého účinnosť potvrdili viaceré klinické štúdie. Medzi primárne patrí randomizovaná multicentrická štúdia fázy II., do ktorej bolo zahrnutých 147 pacientov s pokročilým ochorením, liečených dávkou 400 – 600 mg denne. Pri mediáne sledovania 4,4 roka bola dosiahnutá objektívna odpoveď (kompletná a parciálna remisia) u 68 % pacientov a v 16 % prípadoch stabilizácia ochorenia s redukciou masy tumoru o 50 – 96 %.
V ďalších klinických štúdiách bola sledovaná efektivita rôznych dávok imatinibu. Fáza III. štúdie EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) s 946 pacientmi s pokročilým GIST-om, zisťovala efekt imatinibu pri dávke 800 mg vs. 400 mg denne, pričom čas prežívania bez progresie bol signifikantne dlhší u pacientov liečených vyššou dávkou (P=0,0216). Celková tolerancia bola dobrá, i keď sa pri 800 mg imatinibu denne vyskytli závažnejšie nežiaduce účinky.
Klinická štúdia fázy III. realizovaná ICAS (Intergroup Coalition Against Sarcomas) porovnávala efekt podávania 400 a 800 mg imatinibu denne v liečbe pokročilého GIST-u v skupine 746 pacientov. Objektívnu odpoveď dosiahlo v 400 resp. 800 mg ramene 49 % resp. 48 % chorých, podobne prežívanie bez progresie ochorenia 71 % resp. 70 % pacientov a celkové prežívanie 86 % resp. 85 % počas prvého roka. V oboch štúdiách profitovali pacienti z 800 mg dávky imatinibu pri progresii ochorenia na nižšej dávke. V súčasnosti sa odporúča 400 mg imatinibu denne aj na základe výsledkov uvedených klinických štúdií.
67 % pacientov s GIST-om s najčastejšou mutáciou exónu 11 reaguje na terapiu imatinibom v porovnaní so 40 % chorých s mutáciou exónu 9 a 39 % pacientov bez mutácie. V prípade mutácie exónu 9 sa zaznamenal signifikantne vyšší výskyt objektívnych odpovedí u chorých liečených dávkou 800 mg/deň.
Vedľajšie účinky imatinibu sú relatívne mierne a zahŕňajú výskyt edémov, nauzeu, hnačky, svalové kŕče, únavový syndróm, brušnú bolesť a vyrážky. S dĺžkou užívania sa môže profil nežiaducich účinkov zlepšiť.
Rezistencia na imatinib sa vyvinie u niektorých pacientov s GIST-om v priebehu terapie, ale nie vždy to musí znamenať jej prerušenie. Rezistencia na začiatku liečby bola zistená len u 10, t.j. u 26 % pacientov, avšak u väčšiny odpovedajúcich sa vyvinie sekundárna rezistencia. V prípade lokalizovanej rezistentnej populácie sa dá ochorenie riešiť chirurgicky (event. rádiofrekvenčnou abláciou), po ktorej pokračuje terapia imatinibom.
V prípade potvrdenia progresie ochorenia zobrazovacími vyšetreniami je možné zvýšiť dávku – parciálnu odpoveď na liečbu pri jej eskalácii dosiahne 2 – 7 % chorých a 30 % dosiahne stabilizáciu. Zvýšená dávka však spravidla pri rapídnej progresii počas prvých dvoch mesiacov terapie nie je účinná.
Prítomnosť reziduálnej choroby po liečbe imatinib mesilátom nie vždy znamená rezistenciu resp. progresiu ochorenia a potrebu jej ukončenia. Zníženie denzity tumoru podľa CT, ktoré je verifikované PET vyšetrením (25 % redukcia SUV max/SUV = standardized uptake value), je dôležitejšie ako zmena jeho veľkosti a je významným markerom sledovania účinnosti liečby (tabuľka 3.).
|
Porovnanie CT a FDG PET pri zobrazovaní GIST-ov |
|
|
CT |
PET |
|
Anatomické zobrazovanie |
Funkčné zobrazenie |
|
Morfologické zmeny |
Metabolické zmeny |
|
Abnormálne masy, denzita |
Abnormálne masy, aktívne vs nekrotické |
|
Rozmery |
Malígne vs. benígne |
|
Recidíva vs. jazva |
|
|
Čas detekcie zmien 8 – 11 týždňov |
Čas detekcie zmien 1 – 3 týždne |
|
Limitácia |
Limitácia |
|
Nemožnosť zhodnotenia odpovede v nekrotickom tkanive |
Relatívne malá dostupnosť |
|
Nejednotné kritériá odpovede |
|
V súčasnosti prebiehajúce klinické štúdie zisťujú význam predoperačného (neoadjuvantného) podávania imatinibu. Pacienti s veľkými GIST-ami sú liečení za účelom zmenšenia tumoru, navodenia operability resp. zníženia morbidity vychádzajúcej z operačného riešenia veľmi veľkých nádorov.
V indikácii adjuvantnej (zaisťovacej liečby) po chirurgickej terapii sa imatinib v súčasnosti testuje v klinickej štúdii fázy III. Americkej spoločnosti chirurgickej onkológie (ACSOG), ktorá porovnáva liečbu imatinibom podávaným 1 rok pacientom po chirurgickej resekcii GIST-u väčšieho ako 3 cm s placebom. Jej výsledky môžu objasniť vplyv adjuvantnej aplikácie tohto preparátu na rekurenciu ochorenia.
V prípade rezistencie ochorenia na imatinib, je dostupná liečba preparátom sunitinib maleát-Sutent, ktorý predstavuje nové orálne podávané farmakum. Sutent je multitargetový inhibítor niekoľkých tyrozín kináz, zahrňujúcich c-KIT aj VEGF (vaskulárny endoteliálny rastový faktor). V dvoch klinických štúdiách so skupinou 312 pacientov s rezistentným resp. progredujúcim GIST-om na imatinibe sa dosiahlo signifikantné zlepšenie prežívania bez progresie v porovnaní s placebom (27 vs. 6 týždňov, P<0,00001), rovnako ako aj celkového prežívania. Ukazuje sa, že tento liek dosahuje lepší efekt pri nádoroch, ktoré majú mutáciu na exóne 9 KIT a aj bez mutácie v porovnaní s chorými s inou mutáciou. Preparát je v súčasnosti (od januára 2006) indikovaný na liečbu GIST-ov imatinib rezistentných alebo pri jeho intolerancii. Imatinib a sunitinib významnou mierou zmenili stratégiu a terapeutické výsledky metastatických GIST-ov, ktoré vzhľadom na svoju rezistenciu na konvenčnú chemo- a rádioterapiu patrili ešte v nedávnej minulosti medzi prognosticky veľmi nepriaznivé a fatálne končiace ochorenia.
Literatúra
1. DeMatteo, R. P., Maki, R. G., Antonescu, C., Brennan, M. F.: Targeted molecular therapy for cancer: the application of STI571 to gastrointestinal stromal tumor. Curr Probl Surg 2003; 40: 144 – 93
2. Lehnert, T.: Gastrointestinal sarcoma (GIST) – a review of surgical management. Ann Chir Gynaecol 1998; 87: 297 – 305
3. Judson I.: Gastrointestinal stromal tumours (GIST): biology and treatment. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 4): 287 – 9
4. Emory, T. S., O’Leary, T. J.: Prognosis and surveillance of gastrointestinal stromal/smooth muscle tumors. Ann Chir Gynaecol 1998; 87: 306 – 10
5. Blanchard, D. K., Budde, J. M., Hatch, G. F. 3rd, et al: Tumors of the small intestine. World J Surg 2000 Apr; 24 (4): 421 – 9
6. Coit, D. G.: Cancer of small intestine. In: DeVita, V. T., Hellman, S., Rosenberg, S. A., eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology. Baltimore, Md: Lippincott Williams & Wilkins; 1997
7. Cunningham, J. D., Aleali, R., Aleali, M., et al: Malignant small bowel neoplasms: histopathologic determinants of recurrence and survival. Ann Surg 1997 Mar; 225(3): 300 – 6
8. Demetri, G. D., von Mehren, M., Blanke, C. D., et al: Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002 Aug 15; 347(7): 472 – 80
9. Jigyasu, D., Bedikian, A. Y., Stroehlein, J. R.: Chemotherapy for primary adenocarcinoma of the small bowel. Cancer 1984 Jan 1; 53(1): 23 – 5
10. Miettinen, M., Sarlomo-Rikala, M., Lasota, J.: Gastrointestinal stromal tumors: recent advances in understanding of their biology. Hum Pathol 1999 Oct; 30(10): 1213 – 20
11. Neugut, A. I., Marvin, M. R., Rella, V. A., Chabot, J. A.: An overview of adenocarcinoma of the small intestine. Oncology (Huntingt) 1997 Apr; 11(4): 529 – 36; discussion 545, 549 – 50
12. Ouriel, K., Adams, J. T.: Adenocarcinoma of the small intestine. Am J Surg 1984 Jan; 147(1): 66 – 71
13. Polyzos, A., Kouraklis, G., Giannopoulos, A. et al: Irinotecan as salvage chemotherapy for advanced small bowel adenocarcinoma: a series of three patients. J Chemother 2003 Oct; 15(5): 503 – 6
14. Faivre, S., Delbaldo, C., Vera, K., Robert, C., Lozahic, S., Lassau, N., Bello, C., Deprimo, S., Brega, N., Massimini, G., Armand, J. P., Scigalla, P., Raymond, E.: Safety, pharmacokinetic, and antitumor activity of SU11248, a novel oral multitarget tyrosine kinase inhibitor, in patients with cancer. Journal of Clinical Oncology 2006 Jan 1;24(1): 25 – 35
15. Osusky, K. L., Hallahan, D. E, Fu, A., Ye, F., Shyr, Y., Geng, L.: The receptor tyrosine kinase inhibitor SU11248 impedes endothelial cell migration, tubule formation, and blood vessel formation in vivo, but has little effect on existing tumor vessels. Angiogenesis 2004;7(3): 225 – 33
16. Blanke, C. D., Eisenberg, B. L., Heinrich, M. C.: Gastrointestinal stromal tumors. Curr Treat Options Oncol 2001; 2: 485 – 91
17. Miettinen, M., Majidi, M., Lasota, J.: Pathology and diagnostic criteria of gastrointestinal stromal tumors (GISTs): a review, Eur J Cancer 2002; 38 (Suppl 5): s. 39 – 51
18. Bauer, S., Corless, C. L., Heinrich, M. C.: Response to imatinib mesylate of a gastrointestinal stromal tumor with very low expression of KIT. Cancer Chemother Pharmacol 2003; 51: 261 – 5
19. Pidhorecky, I., Cheney, R. T., Kraybill, W. G., Gibbs, J. F.: Gastrointestinal stromal tumors: current diagnosis, biologic behavior, and management. Ann Surg Oncol 2000; 7: 705 – 12
20. DeMatteo, R. P, Lewis, J. J., Leung, D., Mudan, S. S., Woodruff, J. M., Brennan, M. F.: Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival. Ann Surg 2000; 231: 51 – 8
21. Roberts, P. J., Eisenberg, B.: Clinical presentation of gastrointestinal stromal tumors and treatment of operable disease. Eur J Cancer 2002; 38 (Suppl 5): S37 – 8
22. Sturgeon, C., Chejfec, G., Espat, N. J.: Gastrointestinal stromal tumors: a spectrum of disease. Surg Oncol 2003; 12: 21 – 6
23. Shah, J. N., Sun, W., Seethala, R. R., et al: Neoadjuvant therapy with imatinib mesylate for locally advanced GI stromal tumor. Gastrointest Endosc 2005 Apr; 61(4): 625 – 7
24. van der Zwan, S. M., DeMatteo, R. P.: Gastrointestinal stromal tumor: 5 years later. Cancer 2005 Nov 1; 104 (9): 1781 – 8
25. Shinomura, Y., Kinoshita, K., Tsutsui, S., Hirota, S.: Pathophysiology, diagnosis, and treatment of gastrointestinal stromal tumors. J Gastroenterol 2005 Aug; 40(8): 775 – 80
26. Bauer, R. L., Palmer, M. L., Bauer, A. M. et al: Adenocarcinoma of the small intestine: 21-year review of diagnosis, treatment, and prognosis. Ann Surg Oncol 1994 May; 1(3): 183 – 8
27. Joensuu, H.: Sunitinib for imatinib-resistant GIST.
Lancet. 2006 Oct 14; 368 (9544): 1303 – 4
28. Joensuu, H.: Second line therapies for the treatment of gastrointestinal stromal tumor. Curr Opin Oncol. 2007 Jul; 19 (4): 353 – 8 Review
29. Casali, P. G., Garrett, C. R., Blackstein, M. E., Shah, M., Verweij, J., McArthur, G., Judson, I., Li, J., Baum, C. M., Demetri, G. D.: Updated results from a phase III trial of sunitinib in GIST patients (pts) for whom imatinib (IM) therapy has failed due to resistance or intolerance. J Clin Oncol, 2006 ASCO Proc Am Soc Clin Oncol Part I. Vol 24, No. 18S (June 20 Supplement), 2006: 9513
30. Demetri, G. D., van Oosterom, A. T., Garrett, C. R., Blackstein, M. E., Shah, M. H., Verweij, J., McArthur, G., Judson, I. R., Heinrich, M. C., Morgan, J. A., Desai, J., Fletcher, C. D., George, S., Bello, C. L., Huang, X., Baum, C. M., Casali, P. G.: Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial.Lancet, 2006 Oct 14;368 (9544): 1329 – 38